宋波 郑啸 石娟 操锋

    关键词复杂制剂;药用辅料;给药器械;制药设备;专利壁垒;仿制药;创新

    随着国际医药产业格局的变化，新分子实体药物的探索发现越来越难，新药研发投入的成本越来越大，遇到的风险越来越多，市场竞争却越来越激烈，药物研发由此进入了高技术、高壁垒药物制剂创新时代，新型高端復杂制剂(定义见后文)的研究已成为药物创新的热点之一。复杂制剂研发周期相对较短、成本相对较低、风险可控、成功率高、回报可观，虽然目前相应产品不多，但市场较大，产生的经济效益甚至高于新分子实体药物[1-2]。复杂制剂特殊的产品特征及缓控释需求，注定了其开发难度远大于一般创新制剂[3]，即使是欧美日等发达国家批准的复杂制剂也十分有限，我国上市的复杂制剂则更少。

    笔者通过检索相关文献，结合在复杂制剂开发中的工作实践，分析了我国复杂制剂的开发难点，并提出应对策略，以期提升我国复杂制剂的产业水平，提高复杂制剂的产品质量，更好地满足患者多元化用药需求。

    1 复杂制剂简介

    制剂是为适应治疗或预防需求，按照一定的剂型要求所制成的，可以最终提供给用药对象使用的药品。复杂制剂是指那些技术难度大、制备工艺较复杂的非常规制剂，一般具有释药模式可控、符合药物体内吸收或利于发挥产品药效等特点[4-6]。复杂制剂包括复杂口服速释及缓控释等调释给药系统制剂(例如渗透泵制剂、胃滞留制剂等)、复杂纳米注射剂(例如注射用脂质体、微球、纳米粒等)、原位凝胶眼用制剂、经皮和黏膜给药制剂、经口或鼻吸入制剂、复杂药械组合制剂等。复杂制剂具有如下优势。

    1.1 提高生物利用度

    复杂制剂的显著特点之一是可以增加药物的生物利用度，例如通过原位凝胶技术、纳米技术和渗透促进技术制备的新型眼部用药制剂，可显著延长药物在眼内有效部位的作用时间，并提高药物角膜透过效率，进而提高药物的生物利用度[4，7]。

    1.2 控制释药速度

    通过对复杂制剂的载体进行科学设计，来调整药物在患者体内的药动学特征，可实现药物的速释或缓释，或者速释缓释相结合。例如含水不溶性薄膜材料或骨架型材料包衣的制剂，在包衣膜中加入致孔剂，可控制药物的释放速度[8]。

    1.3 具有靶向性

    复杂制剂具有靶向性特征，通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构。利用人体生物学特性[如pH梯度(口服制剂的结肠靶向)、肿瘤微环境的差异]，或采用一些物理手段(如磁场)，可以将药物传送到病变器官、组织或细胞，同时增加药物滞留时间，以更好发挥药效[7-8] ......