张梦玮 ，杨硕晔 ，杨亚南 ，王振威 ，屈凌波 (1.河南工业大学生物工程学院，郑州 450001；.郑州市生物医药功能分子重点实验室，郑州 450001；.郑州大学化学与分子工程学院，郑州 450001)

    对于乳腺癌等恶性肿瘤，以阿霉素(doxorubicin，DOX)为代表的化学药治疗仍是目前临床上常用的治疗手段，但随着药物的反复使用，多药耐药(multiple drug resistance，MDR)已成为化疗失败的一个重要诱因。MDR1基因过表达是引发 MDR 的主要原因，其编码的P-糖蛋白(P-glycolprotein，P-gp)介导的药物外排是经典的耐药机制[1―2]。纳米载体可通过高渗透长滞留效应积聚于肿瘤部位，且具有功能化程度高、生物相容性好等优点[3]。根据肿瘤微环境特性开发出的刺激响应型纳米载药系统，当其受到如微酸性、高水平谷胱甘肽(gluta‐thione，GSH)等微环境刺激时会迅速进入活化状态，载体结构发生改变，可在抑制MDR型肿瘤P-gp表达的同时，实现化疗药物的持续控释，从而协同增强对MDR型肿瘤的治疗效果[4—5]。

    肿瘤细胞内通常呈现微酸性，且GSH水平为正常组织细胞的3倍以上[6]，故可利用还原性差异设计出对高水平GSH敏感的还原响应型纳米载体。氧化还原反应会促进纳米载体的降解，有效降低材料对细胞的毒性，常见的还原敏感键主要有二硫键(-SS-)、二硒键等，其中-SS-和GSH会发生氧化还原反应，从而导致自身被还原为巯基，使载体降解而释放化疗药物，进而实现在肿瘤组织部位的靶向控释[7―8]。基于此，本文以介孔硅纳米粒(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)为基础制备MSNs-SS-NH2@DOX，并以阳离子脂质体(cationic liposomes，CLs)对其包覆制得 CLMSNs-SSNH2@DOX，进一步负载小干扰RNA(siRNA，可下调耐药细胞中P-gp的表达，有效逆转肿瘤MDR，提高抗肿瘤效果[9])得到CLMSNs-SS-NH2@DOX/siRNA复合载药系统；再以耐DOX型乳腺癌细胞MCF-7/ADR为研究对象，考察该制剂抗MDR型肿瘤细胞的作用，以期为其开发及后续临床应用提供参考。

    1 材料

    1.1 主要仪器

    本研究所用主要仪器有JEM-2100F型透射电子显微镜(日本Hitachi公司)，Nano ZS90s型纳米粒度仪(英国Malvern公司)，ASAP 2460型物理吸附仪(美国麦克公司) ......