王耀东 ，李灿 ，杨勇 ，孙启慧 ，容蓉 (.山东中医药大学药学院，济南 50355；.山东中医药大学实验中心，济南 50355)

    麻黄细辛附子汤(Mahuang xixin fuzi decoction，MXF)始见于东汉张仲景的《伤寒论》，组方严谨、短小精练，是治疗少阴阳虚兼外感病证的经典方剂[1]，在临床应用广泛。现代药理研究发现，MXF对感染普通流感的小鼠和肾阳虚外感证模型小鼠均具有良好的药效作用[2-3]。随着中药在全球的广泛应用，有关中药不良反应的报道越来越多。研究指出，MXF组方中麻黄、细辛、附子3味药均为有毒中药[4]。麻黄中含有多种苯丙胺类生物碱，其药理、毒理作用与冰毒类毒品较为相似，服用过量会导致中枢神经兴奋、血压升高、紫绀等毒副作用[5]。细辛中的挥发性成分易引起呼吸毒性，大剂量服用会引起肝肾毒性，甚至可导致严重的肾衰竭[6]。附子作为有毒中药，其毒/效成分均为双酯型生物碱[7]。目前对于MXF复方及单味药的毒性作用研究较多，但其主要作用机制有待进一步研究。

    代谢组学能够通过多个学科技术的交叉互助，明确不同代谢模式下代谢物的变化，综合评价给药前后生物体液中小分子代谢物轮廓的改变，评价或预测药物疗效和毒性[8]。其中，粪便代谢物作为肠道菌和宿主共代谢的产物，检测粪便中的代谢产物，能够提供丰富的代谢组学信息，反映宿主机体以及肠道菌的状态[9]。本研究选择具有“效-毒二重性”的MXF为研究对象，以粪便代谢组学方法为研究手段，采用超高效液相-质谱联用(UHPLC-QE/MS)技术研究低、中、高剂量MXF灌胃正常小鼠后，小鼠粪便中内源性代谢物的变化，以期从微观角度阐释MXF对小鼠的毒性作用机制，为MXF的临床安全和规范化用药提供依据。

    1 材料

    1.1 主要仪器

    本研究所用的主要仪器有Ultimate 3000-Q-Exactive型超高效液相-四极杆-傅里叶变换质谱仪(美国Thermo Fisher Scientific公司)，DW-HL668型超低温冰箱(中科美菱低温科技股份有限公司)，DXL-XS型小鼠代谢笼(苏州市冯氏实验动物设备有限公司)，NJ 08818型涡旋仪(美国SI公司)，ZIL-2型小鼠自主活动仪(上海欣曼科教设备有限公司)，01193-YP601N型电子天平(上海精密科学仪器有限公司)，LabMaster-CaloSys型动物代谢测量分析系统(德国TSE公司)。

    1.2 主要药品与试剂

    麻黄、细辛饮片(批号分别为401003136P、401002360P)均购自北京同仁堂(亳州)饮片责任有限公司 ......