刘凡琪 ，王婧媛 ，李 楠 ，李自强 ，黄宇虹 ，王保和 (.天津中医药大学研究生院，天津 067；.天津中医药大学第二附属医院临床药理中心，天津 0050；.天津中医药大学第一附属医院国医堂，天津 009)

    随着中西医结合研究的不断深入，中西药联用日益普遍，而二者相互作用引起的不良事件风险日益受到学者关注。细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)酶是体内参与药物及其他外源性物质代谢的主要肝药酶系，其多个重要亚型参与了约90%的药物代谢，如CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 分别承担8.9%、7.2%、4.7%、12.8%、6.8%、20.0%、30.2%的药物代谢[1]。CYP450 酶表达和功能的改变常会引起药物药动学参数的变化，故抑制或诱导该酶活性是影响药物代谢性相互作用的主要靶点。

    复方曲肽注射液由曲克芦丁和猪脑提取物组成，可用于急慢性脑血管疾病及其所致相关功能障碍的临床治疗。研究指出，该药可抑制血小板聚集，增加脑血流量，调整和改善神经细胞代谢，对缺氧脑组织具有保护作用[2—3]。临床实践表明，复方曲肽注射液和常规西药(如依达拉奉)联用可明显改善急性脑梗死患者的临床疗效，提高其生活质量[4—5]。但目前复方曲肽注射液与脑血管疾病常用药物(如经CYP2C19代谢的氯吡格雷、CYP2C9底物华法林、CYP3A4底物阿托伐他汀等)联用的代谢性相互作用研究有限，可能存在用药安全隐患。

    美国FDA 发布的《药物相互作用研究指导原则(2020)》[6]、我国国家药品监督管理局药品审评中心发布的《药物相互作用研究技术指导原则(试行)》[7]和国际人用药品技术要求国际协调理事会(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceutical for Human Use，ICH)出台的《M12：药物相互作用研究(草案)》[8]均指出，研究者需评估由CYP450 酶介导的药物潜在相互作用。根据上述指导原则，本研究拟采用Cocktail探针药物法和实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)法评估复方曲肽注射液对人肝微粒体、人原代肝细胞中主要CYP450酶的体外抑制、诱导作用，以及对大鼠体内CYP450 酶活性的影响，旨在为复方曲肽注射液与其他药物的安全、有效联用提供依据。

    1 材料

    1.1 主要仪器

    本研究所用主要仪器包括Waters AQUITY UPLC型超高效液相色谱仪(美国Waters公司)、AB QTRAP 5500型质谱仪(美国AB 公司)、Rotor-Gene Q 型荧光定量PCR 仪(德国QIAGEN 公司)、Centrifuge 5430R 型高速离心机(德国Eppendorf公司)等 ......