刘晓琳 ，杨汉煜 ，王小彦 ，康 凯 1，，梁 敏 [1.河北医科大学药学院，石家庄 050011；.石药中奇制药(石家庄)有限公司，石家庄 050035]

    贫血是慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)的一种常见并发症，可降低患者的免疫力，影响患者的生活质量，甚至会增加血管疾病和死亡的风险[1]。美国心脏协会表示贫血是CKD患者的非传统心血管危险因素[2]。由于红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)的低反应性和铁剂治疗的诸多不良反应，目前仍有许多肾性贫血患者未得到有效治疗，很大比例的CKD合并贫血患者仍然不能达到正常血红蛋白的水平[3]。低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是细胞适应低氧环境的关键性转录因子，目前已证实约有100多个基因受其调控，在红细胞生长、肿瘤生长和血管生长等方面发挥着重要作用[4—5]。脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain，PHD)作为HIF 依赖性红细胞生成调节剂的发现，推动了肾性贫血新治疗药物的开发[6]。靶向PHD的小分子抑制剂研究已经成为当前治疗贫血/缺血及炎症等疾病的策略之一。目前全球上市的HIFPHD 抑制剂包括Roxadustat、Molidustat、Daprodustat、Vadadustat、Enarodustat 5个产品，其中Roxadustat作为国内唯一上市的HIF-PHD抑制剂受到许多质疑，最终未能获得美国FDA 批准上市[7]。因此，开发结构新颖、药效更好、安全性更佳的小分子HIF-PHD抑制剂仍然迫切。

    SYHA1809 是经石药集团初筛后获得的一类创新型HIF-PHD抑制剂，拟用于肾性贫血患者。本研究团队前期药效学实验结果显示，SYHA1809 对PHD 1～3 均有很强的抑制作用，并能升高人Hep3B 细胞中HIF-1α、HIF-2α 的表达，还可上调正常小鼠和双肾摘除小鼠(贫血动物模型)血浆红细胞生成素(erythropoietin，EPO)浓度，上调顺铂诱导的贫血小鼠的红细胞和血红蛋白浓度。基于此，本研究拟以比格犬为研究对象，采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法考察SYHA1809 的药动学行为，以期为该新药的临床应用提供参考。

    1 材料

    1.1 主要仪器

    本研究所用主要仪器有TSQ Quantum Vantage型三重四极杆串联质谱仪(日本Shimadzu公司)、5804R型高速离心机(德国Eppendorf公司)、H-101型多功能漩涡混合器(上海康禾光电仪器有限公司)、CPA225D型分析天平[赛多利斯科学仪器(北京)有限公司 ] ......