李乔希 ，管宴萍 ，夏 晨 ，吴莉莉 ，王 妍 (.佛山市第一人民医院药学部，广东 佛山 58000；.中山大学药学院临床药理研究所，广州 50030)

    阿米卡星是一种氨基糖苷类抗菌药物，在临床上被广泛用于治疗由革兰氏阴性病原菌引起的细菌感染，对铜绿假单胞菌等常见多药耐药菌也有较好的抗菌效果[1]。阿米卡星作为一种浓度依赖性抗菌药物，其体内抗菌效果取决于药动学-药效学指标，即血药峰浓度(cmax)与最小抑菌浓度(MIC)之比[2]。肾毒性是阿米卡星最常见的严重不良反应之一，这与其在肾小管中出现饱和性蓄积有关[3]，通常认为稳态谷浓度<4 μg/mL有利于降低其肾毒性的发生风险[2]。因此，每日1次的给药方案有助于增强阿米卡星的抗菌效果，减少肾毒性的发生[4]。

    阿米卡星的体内药动学过程具有较大的个体间差异，易受患者年龄、体重、肾功能水平等多种因素影响[1]，同时由于阿米卡星的治疗窗较窄且不良反应较严重，所以开展精准用药以保证其临床疗效和避免毒性反应发生就显得非常重要。阿米卡星在体内主要经肾排泄，肾功能水平是影响阿米卡星体内暴露的最主要因素，因此根据血肌酐水平调整阿米卡星给药方案较为常见。老年人因身体机能衰退和免疫功能低下，是住院患者中抗菌药物使用最广泛的特殊人群之一。由于受衰老和基础疾病等因素影响，老年人的解剖学和生理学特征与中青年人存在一定差异，因此有必要根据药物在老年患者体内的药动学过程来调整给药方案[5]。

    生理药动学(physiologically-based pharmacokinetic，PBPK)模型是一种以人体的解剖学和生理学特征为基础，结合药物的理化性质和生物化学过程建立的一种用于描述和模拟药物体内药动学过程的数学模型[6]。近年来，PBPK 模型已被广泛用于药物研发和临床应用的各个领域，特别是预测药物在特殊人群体内的药动学过程方面。采用PBPK 模型模拟的方法，根据已有临床研究数据，对部分关键解剖学和生理学参数进行调整，能预测未报道的特殊人群用药后的体内暴露情况[6]，可为临床精准用药提供有效信息和安全保障。基于此，本研究建立了阿米卡星在老年肾功能不全患者体内的PBPK模型，估算其暴露情况，从有效性和安全性两方面对模拟的给药方案进行评价，旨在为阿米卡星在老年肾功能不全患者中的临床合理用药提供参考。

    1 材料

    1.1 软件工具

    使用PK-SIM?软件(version 11，Bayer Technology Services)实现PBPK 模型的构建、拟合和模拟 ......