王明杰 ，徐风金 ，张 艳 薛 燕 (.衡水市人民医院风湿免疫科，河北 衡水 05000；2.河北医科大学临床学院，石家庄 05007；.衡水市人民医院全科医学科，河北 衡水 05000)

    类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种病因不明的，以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，最终可导致关节畸形和功能丧失，在我国的患病率约为0.28%[1]。改善病情的抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)是治疗RA 的首选药物，可通过控制炎症因子的形成来抑制炎症反应，延缓疾病进展[2]。有研究发现，仅有80%的RA 患者可连续应用DMARDs 至少6 个月，但达到临床缓解的比例却不足30%[3]。除临床医师及患者对疾病的认识不足、DMARDs 使用的剂量和时间不规范等原因外，有相当一部分的患者属于难治性RA。目前，对于难治性RA尚无统一定义。有学者认为，经传统DMARDs规范治疗至少6 个月或生物DMARDs 规范治疗至少3个月后，RA 病情仍未能达到临床缓解或病情仍处于中高度活动则称之为难治性RA[4]。

    甲氨蝶呤与来氟米特均为DMARDs的慢作用药物，但两者的作用机制不同。甲氨蝶呤通过抑制细胞增殖发挥治疗作用，已成为治疗RA的标准药物，也被视为治疗中重度RA的首选DMARDs。来氟米特通过干扰免疫细胞激活的特定途径发挥治疗作用，可作为甲氨蝶呤无效或不耐受的替代选择[5]。托法替布是一种Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制剂，属于靶向DMARDs，可以通过抑制JAK磷酸化而实现对该信号转导通路的调节，从而起到调节免疫的作用[6]。该药适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性RA 成年患者，可与甲氨蝶呤或来氟米特等其他非生物DMARDs联合使用[7]。羟氯喹属于4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，可抑制炎症因子释放，是临床常用的非生物DMARDs[8]。多项研究表明，羟氯喹可以通过抑制信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的活性而抑制炎症反应，对治疗RA等自身免疫性疾病具有积极作用[9―11]。为此，本研究基于托法替布和羟氯喹对JAK-STAT 信号通路的抑制作用，以甲氨蝶呤、来氟米特为对照药，观察了托法替布联合羟氯喹治疗难治性RA的疗效和安全性，旨在为难治性RA的临床治疗提供参考。

    1 资料与方法 ......