刘婷 ，王怡 ，李冰辉 ，何硕 ，夏江 ，朱婷 (.哈尔滨商业大学药学院，哈尔滨 50076；2.哈尔滨医科大学药学院，黑龙江 大庆 69；.哈尔滨商业大学英才学院，哈尔滨 50028；4.哈尔滨商业大学药学院药物工程技术研究中心，哈尔滨 50076)

    脑胶质瘤又称胶质细胞瘤、胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。脑胶质瘤是颅内最难治愈的恶性肿瘤之一，发病率占颅内肿瘤的44.69%，其多呈浸润性生长，手术不易全切，治疗敏感性极差，5年生存率不足5%[1]。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是咪唑并四嗪类衍生物，在体内经快速非酶催化转变为活性化合物5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺[5-(3-methyltriazene-1-)imidazole-4-amide，MTIC]；MTIC主要作用于DNA鸟嘌呤的O6和N6位点，通过烷基化发挥细胞毒性作用[2]。TMZ是目前临床治疗脑胶质瘤的一线化疗药物，具有针对性强、特异性高的优点，疗效显著。然而，TMZ会产生恶心、呕吐、溶血、过敏等不良反应。因此，寻找合适的载体来负载TMZ，提高药效、减少副作用成为当前研究的热点。

    肿瘤细胞内糖酵解增强和缺氧特征所导致的乳酸、碳酸增多，是肿瘤部位微酸环境形成的原因之一；另外，肿瘤细胞内的酸性细胞器，如溶酶体和内涵体，具有更低的pH(pH5～6)[3]。因此，pH常作为内源性刺激响应信号用于肿瘤药物控制释放研究[3]。沸石咪唑骨架(zeolite imidazole framework，ZIF)是一种由锌离子(Zn2+)和咪唑或其衍生物组成的金属有机框架，是锌基金属有机骨架材料(Zn-metal-organic frameworks，Zn-MOFs)中应用最广泛的药物载体。最具代表性的ZIF是ZIF-8，由Zn2+和2-甲基咪唑环上的N原子配位形成，其特点为高孔隙率、易改性、一定的热和化学稳定性、低毒性、极大的生物相容性。ZIF-8对酸敏感，具有pH响应释放功能，因此其在药物控制释放方面有很好的表现。据研究报道，ZIF-8对pH敏感的原因是酸性条件可导致Zn+-咪唑离子配位键裂解，从而瓦解ZIF-8的骨架，释放药物；而在正常pH条件下(pH7.4)，ZIF可以将药物留置于孔隙内，从而保护环境不受药物毒副作用的影响[4]。

    本研究采用ZIF-8纳米粒(nanoparticles，NPs)负载TMZ(简称TMZ@ZIF-8 NPs)构建药物递送系统，借助ZIF-8特有的稳定多孔骨架结构，高效包裹TMZ并转移至病灶部位 ......