关键词他克莫司；个体化给药；给药模型；儿童；器官移植；药动学

    他克莫司是一种大环内酯类钙调磷酸酶抑制剂，是预防移植后免疫排斥反应的一线治疗药物。他克莫司通过与细胞质蛋白受体FKBP-12结合，从而抑制T淋巴细胞钙调磷酸酶活性、T淋巴细胞活化及白细胞介素2等炎症因子的产生，进而发挥免疫抑制功效[1]。他克莫司在不同群体中存在着较大的个体内、个体间变异，使其临床应用受到一定限制。他克莫司个体化治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)共识已将该药在体内暴露的个体内变异作为预测肾移植治疗效果的生物标志物[2]。而针对其个体间变异，则需要通过常规TDM来调整给药剂量，以维持血药浓度处于“治疗窗”内，从而避免药物暴露不足或暴露过量。近年来，他克莫司已广泛运用于实体器官移植、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎等疾病的治疗[2]。研究发现，个体间变异主要表现为他克莫司暴露不足和(或)非免疫介导的损伤，如他克莫司血药浓度过高引起的肾毒性[3]；而个体内变异则主要体现在血药浓度的波动性上，往往与较差的预后相关，这种变异特征在儿科患者中更为明显。在儿童的生长发育过程中，药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄在不断变化[4]；此外，儿童体内药物转运体和代谢酶不同的表达水平[5]，以及儿童不同的疾病状态，均可能影响他克莫司在靶部位的暴露量，进而影响其治疗效果和安全性[6]。因此，加强儿童患者他克莫司个体化TDM和用药指导尤为重要。

    随着他克莫司药动学(pharmacokinetics，PK)、药效学(pharmacodynamics，PD)、药物基因组学(pharmacogenomics，PG)的深入研究，整合了PK/PD/PG的个体化预测模型已相继被报道[7―8]。本文拟对近十年来国内外儿童使用他克莫司的个体化用药模型进行综述，旨在系统梳理现有模型的特点及临床实用价值，从而助力儿童他克莫司个体化给药方案的优化。

    1 儿童他克莫司个体化给药模型

    1.1 基于群体药动学的他克莫司个体化给药模型

    基于TDM的个体化给药剂量的优化需要患者的PK参数，经典的PK分析通常需要受试者的密集采样数据。然而，在真实世界中，从个体患者获得的血药浓度数据是有限的。群体药动学(populationpharmacokinetics，PPK)可通过临床稀疏采样点数据分析来获得代表患者群体的PK特征参数[8]，以及鉴别影响PK的生理、病理等因素。基于PPK构建儿童他克莫司个体化给药模型的方法目前已比较成熟。他克莫司的PK受年龄和CYP3A5基因型的影响 ......