关键词食欲素；抑郁症；受体拮抗剂；临床研究

    抑郁症是一种常见的精神类障碍疾病，因具有高发病率、高复发率、高自杀率等特点，而成为全球性严重的公共卫生问题[1]。研究发现，抑郁症的主要症状包括情绪低落、兴趣减退、焦虑不安、睡眠障碍以及食欲改变等[2―3]。食欲素(orexin)，又称下丘脑分泌素(hypocretin)，是一种由前体分子前体素构成的下丘脑神经肽，分为食欲素A和食欲素B两种类型，广泛分布于整个中枢神经系统[4]。食欲素与其受体[食欲素1型受体(orexin1receptor，OX1R)和食欲素2型受体(orexin2receptor，OX2R)]结合后，可参与多种抑郁行为相关生理过程的调节，包括促进食欲和调节睡眠-觉醒周期、情绪等[5―6]。目前针对食欲素及其受体相关药物的研发逐渐成为热点。本文综述了食欲素及其受体相关药物对抑郁症的影响，分析相关药物研发的进展，以期为开发治疗抑郁症的食欲素及其受体相关药物提供参考。

    1 食欲素对抑郁症相关脑区的影响

    食欲素通过与OX1R、OX2R结合产生对中枢神经系统多个脑区的复杂调节作用，并在调节过程中参与抑郁症的发病机制。抑郁模型大鼠及抑郁症患者的相关研究均证实，食欲素在脑区中呈异常表达，海马(hippocampus，HIPP)中食欲素A的表达与抑郁样行为呈负相关[5]，食欲素A能够上调海马体的脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)水平，促进海马突触的形成和修复，从而缓解抑郁症状[7]。食欲素还可通过调节中脑边缘的多巴胺能通路来缓解抑郁症状[3]。有研究证实，向腹侧被盖区(ventraltegmentalarea，VTA)内微量注射食欲素A，可明显改善抑郁样行为[6]，这为VTA中食欲素的神经元参与抑郁症发病机制提供了直接证据，其中OX1R发挥了重要作用。中缝背核(nucleusraphesdorsalis，DRN)中5-羟色胺能神经元的缺乏与抑郁症发病密切相关，并且DRN是接收食欲素输入的重要大脑区域，食欲素会刺激DRN的5-羟色胺能神经元[8]，敲除两种食欲素受体可逆转这一效应[9]。与之不同的是，食欲素能调节杏仁核(amygdala，AMG)神经元的抑制和兴奋作用[10]；杏仁核接收来自下丘脑外侧的食欲素纤维，并表达OX1R，而食欲素A又通过调节AMG中枢神经元的自发放电活动参与焦虑样行为[11] ......