氯胺酮是苯环己哌啶衍生物，是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体非竞争性拮抗剂，被广泛应用于临床麻醉和镇痛[1]。近期研究指出，低剂量氯胺酮具有快速抗抑郁潜力和神经保护作用[2―3]，对创伤后应激障碍也有明显的改善效果[4]。然而，尽管氯胺酮具有重要的医疗价值，但潜在的滥用风险极大地限制了该药在临床上的应用。氯胺酮具有强致幻性，长期滥用可引发多种精神障碍疾病的典型症状，包括焦虑、抑郁、学习记忆障碍、社交退缩、情感淡漠等，其中认知障碍是其最常见且最核心的不良反应[5―7]。目前，氯胺酮致认知障碍的神经机制仍不明确。研究表明，前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)中由小清蛋白阳性的γ氨基丁酸(γ aminobutyric acid，GABA)能中间神经元构成的微环路在神经可塑性调控中发挥着关键作用[8]；此外，PFC 是大脑的重要边缘系统之一，对认知过程(如执行控制、注意力和工作记忆)和情绪调节至关重要[9]。代谢组学可通过识别生物体内源性代谢物的改变及特定代谢途径进而追溯生物体内源性生理、病理状态，已被广泛应用于药物滥用毒理学研究领域[10]。基于此，本研究以超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术为手段，采用代谢组学方法探讨氯胺酮致认知障碍小鼠PFC内源性代谢物的变化，通过模式识别和多元统计分析，筛选差异代谢物并富集相关代谢通路，以期为揭示氯胺酮致认知障碍的关键代谢调控机制及其神经生物学基础提供实验依据。

    1 材料

    1.1 主要仪器

    Y 迷宫装置、新物体识别(novel object recognition，NOR)系统、VisuTrack 高端动物行为分析系统均购自上海欣软信息科技有限公司；VanquishTM Flex 型 UPLC仪、Q ExactiveTM HF-X型质谱仪、Thermo Micro 17R型台式低温高速离心机均购自美国Thermo Fisher Scientific 公司；CX22 型光学显微镜购自日本Olympus公司。

    1.2 主要药品与试剂

    氯胺酮(纯度≥99%)来源于四川省公安厅；2-氯苯丙氨酸(纯度≥98.5%，批号A2215290)、甲酸铵(纯度≥99.9%，批号KP3VL-PL)和甲酸(质谱级)均购自美国Sigma-Aldrich 公司；甲醇、乙腈和苏木精、伊红染液均购自美国Thermo Fisher Scientific 公司；尼氏染色液(甲苯胺蓝法)购自阿拉丁控股集团有限公司；无水乙醇、二甲苯、多聚甲醛均为分析纯 ......