汉黄芩素抗肿瘤和免疫调节作用的研究进展(1)
[摘要] 汉黄芩素是一种天然黄酮类化合物。最近研究发现，汉黄芩素具有广泛的抗肿瘤作用，其作用显示出多途径、多环节、多靶点的特点；如可通过ROS途径和Ca2+介导的信号通路促进肿瘤细胞的凋亡、增强TNF-α和TRAIL对肿瘤细胞的毒性、阻滞肿瘤细胞的细胞周期、抑制肿瘤血管生成、协同化疗药物抗癌活性等。另外，汉黄芩素可通过增加免疫细胞的浸润、调节免疫细胞的表型、以及促进相关细胞因子的分泌来增强免疫功能。该文就汉黄芩素抗肿瘤和免疫增强活性的研究进展进行了综述。
[关键词] 汉黄芩素；抗肿瘤；免疫调节
[收稿日期] 2013-12-22
[基金项目] 国家自然科学基金项目(30873343)；扬州市社会发展科技攻关项目(YZ2010088)；扬州市医学重点人才项目(扬卫医[2013]28号)
[通信作者] *肖炜明，副教授，博士，主要从事消化道肿瘤临床和基础研究，E-mail： xwmyz@126.com
, 百拇医药
汉黄芩素(wogonin)是一种来源于纯天然中草药的黄酮类化合物，分子式为C16H12O5，可从唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi、滇黄芩S. amoena C. H. Wright、半枝莲S. barbata d.don等植物的根部提取。近年来，汉黄芩素在抗肿瘤和免疫调节方面的作用得到了关注。
1 汉黄芩素的抗肿瘤活性
1.1 抑制肿瘤的生长和转移
1.1.1 抑制肿瘤的生长 体外实验显示汉黄芩素可抑制多种人来源的癌细胞株[1-2]，如白血病细胞[3]、肝癌细胞[4]、结肠癌细胞[5]、乳腺癌细胞[1-2，6]等的生长，依据不同的癌细胞类型IC50(median inhibition concentration，IC50)的剂量范围为20～200 μmol·L-1。汉黄芩素能以时间、剂量依赖方式抑制肿瘤细胞的增殖和生长，增加肿瘤细胞的凋亡率和坏死率，这可能与汉黄芩素对细胞周期的阻滞和诱导细胞凋亡性死亡有关。汉黄芩素还有直接诱导细胞凋亡的细胞毒作用。
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体内实验发现汉黄芩素可抑制荷瘤小鼠移植瘤的生长和进展。为了评估体内抗肿瘤的效应，汉黄芩素被用于不同的小鼠移植瘤模型，分别用汉黄芩素给小鼠接种转移性骨肉瘤LM8细胞[7]，人乳腺癌细胞T47D，MDA-MB-231[8]，急性白血病细胞[9]，人胃癌细胞SGC-7901[10]，人结肠癌细胞HT-29[11]等，给药途径包括用汉黄芩素腹腔注射、静脉注射、灌胃使用，均可使移植瘤的质量和体积减少，小鼠的体重下降。在阻滞肿瘤生长的同时，却对小鼠本身没有明显的毒性，而同样剂量的汉黄芩素对正常鼠的外周血和骨髓细胞没有影响[9，12]。
1.1.2 抗肿瘤的侵袭和迁移 肿瘤细胞的侵袭是恶性肿瘤进展、转移的基础。Dong等[13]研究显示汉黄芩素能够抑制人胆囊癌GBC-SD细胞迁移和侵袭，可呈浓度依赖性的抑制MMP-2，MMP-9和磷酸化Akt的表达。汉黄芩素可抑制内皮细胞和C6胶质瘤细胞及小神经胶质细胞的迁移，可能与其抑制NF-κB信号通路激活有关[14-15]。Chen等[16]的研究显示，汉黄芩素可以剂量依赖性的抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞的迁移、黏附和侵袭，机制涉及抑制金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9) 的表达和活性、并抑制其相关蛋白激酶C(protein kinase C-δ，PKC-δ)的迁移和细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2)的磷酸化。
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1.2 抗肿瘤活性的细胞与分子机制
1.2.1 通过活性氧介导的凋亡途径 活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)是细胞有氧代谢产生的一些中间产物，活性氧所致的氧化应激也是造成细胞凋亡的重要环节。Tsai等[17]研究发现汉黄芩素可通过促进ROS产生，刺激内质网应激而诱导神经胶质瘤细胞凋亡，并激活caspase-9 和 caspase-3，增加caspase-3的水解底物PARP (poly ADP-ribose polymerase， PARP)的表达。Yu等[18]将汉黄芩素作用于乳腺癌MCF-7细胞，发现其可通过激活caspases途径，增加PARP底物及改变抗凋亡/促凋亡Bcl-2家族成员比率的变化，来诱导线粒体和死亡受体介导的细胞死亡。ROS的产生是汉黄芩素诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡的一个重要介质，进一步研究发现，汉黄芩素可以激活ERK和p38 MAPKs，而这种激活作用会被ROS清除剂NAC(N-acetyl cysteine，NAC)所抑制，提示汉黄芩素诱导ROS产生与MAPKs信号通路的激活有关。Lin等[19]研究将汉黄芩素作用骨肉瘤细胞(U-2OS)，发现同样促进ROS的产生和增加细胞内Ca2+，改变抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白 Bad和Bax的水平，激活caspase-3来诱导U-2OS细胞的凋亡。
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1.2.2 增强肿瘤细胞对TNF和TRAIL的敏感性 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)是一个能够诱导多种肿瘤细胞发生凋亡的细胞因子，属于TNF超家族成员，它主要通过与其受体结合激活caspase-8，启动非线粒体和线粒体依赖途径而诱导多种肿瘤细胞凋亡。TRAIL还可以通过NF-κB途径调节细胞凋亡。在正常情况下，NF-κB与其抑制蛋白结合，以无活性的复合体状态存在于胞浆中，当IκB从复合体上解离并被分解后，则可解除对NF-κB的抑制，NF-κB由胞浆进入胞核促使相关基因表达，从而抑制凋亡的发生。Fas等[20]研究发现，这种NF-κB对TRAIL诱导的凋亡的抵抗作用，能被汉黄芩素抑制。汉黄芩素还增强TNF-α诱导的恶性白血病细胞的凋亡，且对正常外周血T细胞没影响。因此汉黄芩素可增强TNF-α和TRAIL对肿瘤细胞的毒性。, http://www.100md.com(肖炜明 卜平 龚卫娟)
[关键词] 汉黄芩素；抗肿瘤；免疫调节
[收稿日期] 2013-12-22
[基金项目] 国家自然科学基金项目(30873343)；扬州市社会发展科技攻关项目(YZ2010088)；扬州市医学重点人才项目(扬卫医[2013]28号)
[通信作者] *肖炜明，副教授，博士，主要从事消化道肿瘤临床和基础研究，E-mail： xwmyz@126.com
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汉黄芩素(wogonin)是一种来源于纯天然中草药的黄酮类化合物，分子式为C16H12O5，可从唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi、滇黄芩S. amoena C. H. Wright、半枝莲S. barbata d.don等植物的根部提取。近年来，汉黄芩素在抗肿瘤和免疫调节方面的作用得到了关注。
1 汉黄芩素的抗肿瘤活性
1.1 抑制肿瘤的生长和转移
1.1.1 抑制肿瘤的生长 体外实验显示汉黄芩素可抑制多种人来源的癌细胞株[1-2]，如白血病细胞[3]、肝癌细胞[4]、结肠癌细胞[5]、乳腺癌细胞[1-2，6]等的生长，依据不同的癌细胞类型IC50(median inhibition concentration，IC50)的剂量范围为20～200 μmol·L-1。汉黄芩素能以时间、剂量依赖方式抑制肿瘤细胞的增殖和生长，增加肿瘤细胞的凋亡率和坏死率，这可能与汉黄芩素对细胞周期的阻滞和诱导细胞凋亡性死亡有关。汉黄芩素还有直接诱导细胞凋亡的细胞毒作用。
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体内实验发现汉黄芩素可抑制荷瘤小鼠移植瘤的生长和进展。为了评估体内抗肿瘤的效应，汉黄芩素被用于不同的小鼠移植瘤模型，分别用汉黄芩素给小鼠接种转移性骨肉瘤LM8细胞[7]，人乳腺癌细胞T47D，MDA-MB-231[8]，急性白血病细胞[9]，人胃癌细胞SGC-7901[10]，人结肠癌细胞HT-29[11]等，给药途径包括用汉黄芩素腹腔注射、静脉注射、灌胃使用，均可使移植瘤的质量和体积减少，小鼠的体重下降。在阻滞肿瘤生长的同时，却对小鼠本身没有明显的毒性，而同样剂量的汉黄芩素对正常鼠的外周血和骨髓细胞没有影响[9，12]。
1.1.2 抗肿瘤的侵袭和迁移 肿瘤细胞的侵袭是恶性肿瘤进展、转移的基础。Dong等[13]研究显示汉黄芩素能够抑制人胆囊癌GBC-SD细胞迁移和侵袭，可呈浓度依赖性的抑制MMP-2，MMP-9和磷酸化Akt的表达。汉黄芩素可抑制内皮细胞和C6胶质瘤细胞及小神经胶质细胞的迁移，可能与其抑制NF-κB信号通路激活有关[14-15]。Chen等[16]的研究显示，汉黄芩素可以剂量依赖性的抑制MDA-MB-231乳腺癌细胞的迁移、黏附和侵袭，机制涉及抑制金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9) 的表达和活性、并抑制其相关蛋白激酶C(protein kinase C-δ，PKC-δ)的迁移和细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2)的磷酸化。
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1.2 抗肿瘤活性的细胞与分子机制
1.2.1 通过活性氧介导的凋亡途径 活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)是细胞有氧代谢产生的一些中间产物，活性氧所致的氧化应激也是造成细胞凋亡的重要环节。Tsai等[17]研究发现汉黄芩素可通过促进ROS产生，刺激内质网应激而诱导神经胶质瘤细胞凋亡，并激活caspase-9 和 caspase-3，增加caspase-3的水解底物PARP (poly ADP-ribose polymerase， PARP)的表达。Yu等[18]将汉黄芩素作用于乳腺癌MCF-7细胞，发现其可通过激活caspases途径，增加PARP底物及改变抗凋亡/促凋亡Bcl-2家族成员比率的变化，来诱导线粒体和死亡受体介导的细胞死亡。ROS的产生是汉黄芩素诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡的一个重要介质，进一步研究发现，汉黄芩素可以激活ERK和p38 MAPKs，而这种激活作用会被ROS清除剂NAC(N-acetyl cysteine，NAC)所抑制，提示汉黄芩素诱导ROS产生与MAPKs信号通路的激活有关。Lin等[19]研究将汉黄芩素作用骨肉瘤细胞(U-2OS)，发现同样促进ROS的产生和增加细胞内Ca2+，改变抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白 Bad和Bax的水平，激活caspase-3来诱导U-2OS细胞的凋亡。
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1.2.2 增强肿瘤细胞对TNF和TRAIL的敏感性 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)是一个能够诱导多种肿瘤细胞发生凋亡的细胞因子，属于TNF超家族成员，它主要通过与其受体结合激活caspase-8，启动非线粒体和线粒体依赖途径而诱导多种肿瘤细胞凋亡。TRAIL还可以通过NF-κB途径调节细胞凋亡。在正常情况下，NF-κB与其抑制蛋白结合，以无活性的复合体状态存在于胞浆中，当IκB从复合体上解离并被分解后，则可解除对NF-κB的抑制，NF-κB由胞浆进入胞核促使相关基因表达，从而抑制凋亡的发生。Fas等[20]研究发现，这种NF-κB对TRAIL诱导的凋亡的抵抗作用，能被汉黄芩素抑制。汉黄芩素还增强TNF-α诱导的恶性白血病细胞的凋亡，且对正常外周血T细胞没影响。因此汉黄芩素可增强TNF-α和TRAIL对肿瘤细胞的毒性。, http://www.100md.com(肖炜明 卜平 龚卫娟)