中药在逆转肿瘤多药耐药中的作用及研究现状(1)

http://www.100md.com 2014年12月15日 中国中药杂志 2014年第24期

     [摘要] 肿瘤多药耐药(multi-drug resistance， MDR)是目前肿瘤临床化疗失败的主要原因之一， 中药具有低毒高效和多阶段性作用的特点，其优势已在逆转肿瘤MDR的研究中逐步受到重视。目前已发现多种中药中具有逆转肿瘤MDR的作用，该文对近年来中药在逆转肿瘤MDR领域的现状进行分析及并对最新研究成果进行综述。

    [关键词] 多药耐药;中药;肿瘤;研究

    [收稿日期] 2014-07-30

    [基金项目] 国家自然科学基金青年基金项目(81303273);国家“重大新药创制”科技重大专项(2013ZX09301307);中国中医科学院中药研究所自主选题项目(ZZ2014058)

    [通信作者] 朱晓新，博士，研究员，Tel： (010) 64056154，E-mail： zhuxx59@163.com

    [作者简介] 王娅杰，博士，助理研究员，Tel： (010) 64015008，E-mail： wyj056@126.com

    目前，肿瘤多药耐药(multi-drug resistance，MDR)已成为肿瘤治疗中面临的重大难题，MDR的客观存在是肿瘤化疗失败的主要原因，因此，寻找低毒高效的肿瘤耐药逆转剂已是肿瘤化疗药物领域研究的热点，目前进入临床应用研究的逆转剂因作用机制单一、选择性差、中毒剂量与有效剂量接近等原因，其广泛的临床应用受到限制。我国中草药具有悠久的历史且资源丰富，具有多组/成分，多途径、多靶点等综合作用的优势，许多研究者把MDR逆转剂的研究转向中药，本文就该领域近年的研究概况作一综述。

    目前，肿瘤多药耐药(multi-drug resistance，MDR)已成为肿瘤治疗中面临的重大难题，MDR的客观存在是肿瘤化疗失败的主要原因之一，因此，寻找低毒高效的肿瘤耐药逆转剂已是肿瘤化疗药物领域研究的热点，目前进入临床应用研究的逆转剂因作用机制单一、选择性差、中毒剂量与有效剂量接近等原因，其广泛的临床应用受到限制。我国中草药具有悠久的历史且资源丰富，具有多组/成分，多途径、多靶点等综合作用的优势，许多研究者把MDR逆转剂的研究转向中药，本文就该领域近年的研究概况作一综述。

    1 肿瘤的多药耐药(MDR)

    所谓肿瘤MDR是指肿瘤接触了某些抗癌药物后产生对其他多种未接触过的、结构无关和作用机制完全不同的抗癌药物也具有交叉耐药性。MDR有2种表型：一种是首次使用化疗药物就产生耐药，称为原发性耐药(primary resistance)或天然性耐药(initial resistance);另一种则是在化疗过程中产生耐药，称为继发性耐药(secondary resistance)或获得性耐药(acquired resistance)[1]。肿瘤的MDR现象产生的机制多样，主要包括：细胞凋亡敏感性降低、细胞存活信号通路的异常活化、药物外排泵ABC转运蛋白如P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药性相关蛋白(MRP)和肺癌耐药蛋白(LRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等介导的药物外排机制、药物作用靶点的改变、DNA损伤修复活性增强、药物解毒与消除酶(GSTs-π，等)活性增强或过表达等[2-3]。MDR涉及复杂的分子生物学基础，目前尚未被完全解析，而且不同机制涉及不同的耐药细胞和不同的化疗药物，有些只在特定条件下形成耐药或只对特定的细胞、特定的几种化疗药物形成耐药。

    2 中药逆转肿瘤MDR的研究现状

    中药具有多组/成分，多途径、多靶点作用等特点，可以作用于肿瘤MDR的多种机制，近年来成为应对肿瘤MDR的重要来源。在临床上联合应用中药制剂抵抗肿瘤治疗过程中产生的MDR，已经成为我国治疗肿瘤的一大优势，并且越来越多的研究成果也为中药在逆转肿瘤MDR中的作用提供了依据，中西药的有机结合使用，可互相取长补短，标本兼治，在临床实践中也得到广泛运用。目前，从中药中筛选克服肿瘤MDR的药物已经取得一些进展，本文将从3方面进行归纳和总结。

    2.1 单体 中药单体是逆转肿瘤多药耐药有效成分的重要来源，也是该领域的研究热点，其研究主要集中在生物碱类，皂苷类，黄酮类，苯丙素类等成分，均具有各自的结构特点。这些成分不但本身有良好的生物活性，而且相对于以环孢菌素A、维拉帕米为代表的化学药，还具备高效低毒副作用少的特点，这些优势对于MDR逆转逆转剂的研发具有重要的应用价值。

    粉防己碱(tetrandrine，Tet)又称汉防己碱、汉防己甲素，是中药汉防己科千金藤属植物粉防己块根中提取的双苄基异喹啉生物碱，是粉防己的主要有效成分。Tet是一种天然非选择性的电压依赖型的钙通道阻滞剂，多项研究证明，Tet具有逆转多药耐药的作用，主要表现为以下几个方面：①抑制P-gp的功能：Tet对P-gp高表达的细胞均有明显逆转作用，而对于MRP1高表达的H-69/AR细胞和BCRP高表达的MCF-7/MX细胞均无逆转作用[4-5]。蛋白质芯片技术观察Tet和屈洛昔芬联合使用可以下调P-gp的表达，而对MRPl和BCRP的表达无明显影响[6]。Tet衍生物H1能够显著下调P-gp表达，并具有良好的剂量依赖关系，这些结果提示Tet可能是一个特异性的P-gp抑制剂。②逆转凋亡抵抗：蛋白质生物分析技术显示粉防己碱处理的肝癌耐药细胞株HepG2之后，有3种凋亡相关蛋白[蛋白酶体催化剂复合体亚族3(proteasome activator complex subunit 3)，40S核糖体蛋白S12(40S ribosomal protein S12)，醛酸转移酶(transaldolase)]下调，推测粉防己碱也可能通过诱导细胞凋亡而逆转MDR[7]。③抑制PKC活性：P-gp的磷酸化在维持其药物外排功能中起重要作用，PKC抑制剂可使P-gp磷酸化水平降低，从而逆转耐药。有研究表明Tet作用于K562，K562/A02细胞均可显著下调其PKC活性，进而可能影响P-gp的外排功能，推测Tet可能是作为一种有效的蛋白激酶抑制剂而发挥作用。④影响NF-κB的活性：NF-κB与细胞多药耐药有着密切关系。研究发现Tet可明显降低耐药细胞株K562/A02细胞NF-κB蛋白核转位和胞核NF-κB蛋白表达水平而对K562细胞无影响，可以显著抑制阿霉素诱导的K562的耐药细胞株的NF-κB的表达，同时抑制NF-κB DNA的结合能力[8-9]。(王娅杰 李琦 李玉洁 杨庆 陈颖 翁小刚 阚晓溪 陈熹 朱晓新)

第 1 2 3 4 5 6 7 页 下一页

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/paper/1001-5302/2014/24/02.htm