创建以过程管控为核心的中药质量控制技术体系(1)
[摘要]该文首先简述中药质量控制技术现状、瓶颈问题及严峻的挑战，提出应改变以事后检验为主要手段而不重视过程管控的药品监管现象，扭转业界忽视发展制药过程管控技术的局面，重构中药产品质量控制技术体系；通过建立以制药过程管控为核心的中药质量控制技术和监管体系，从根本上解决质量控制技术落后、质量风险管控措施不力、产品质量声誉不高等中药行业重大现实问题，从而突破中成药产品质量可控性差等难关。围绕中药质量控制技术领域中的难点问题和薄弱环节，提议尽快构建具有中国原创特色的中药CMC(chemistry， manufacturing and controls)技术规则并推动其得到国际认可，同时设计了以临床疗效为导向、制造方式为主轴、过程控制为重点的中药CMC技术架构。根据中医药临床特色及中成药生产特点，建议将药物分析学与中药化学、中药药理学、制药工程学、控制工程学、管理工程学等学科相结合，创立中药质量控制工程学。进而，提出中药质量控制工程理论模型及数字制药工程方法学，阐述了显著提升中药标准、实现中药国际化战略目标的技术路径。
[关键词]中药质量控制；监管科学；药品生产管理；制药过程控制；药品质量控制工程学
, 百拇医药
中医药发展已上升到国家战略层面，“健康中国2030”等国家战略的实施将有力推动中药产业规模快速扩张，中医药大健康产业已迎来前所未有的重大发展机会。然而，必须认识到中药质量控制从理论到实践诸多方面都还存在着急需解决的科技难题，上市中成药80%来自于“地标升国标”，许多中药产品质量得不到有效保障，某些中成药质量甚至存在重要隐患，一旦发生严重不良反应事件，不仅影响中药整体声誉、阻碍中药产品效益增长，而且将危及中药产业的生存环境。由于中药自身的复杂性以及中药质量控制技术理念错位和落后，导致中药产品质量可控性较弱，这就对中药质量控制技术创新升级提出了迫切需求。在医药产业贯彻落实“中国制造2025”战略，就是要对药品质量以及制药技术升级提出更高的要求，制定先进的制药工业技术标准，打造“中国制药”品牌。本文从国际先进制药科技视角聚焦于关乎中药质量的重大关键问题，寻求中药质量控制学科的理论创新和技术理念突破，探讨建立以过程管控为核心的中药质量控制技术体系。
1中药质量控制技术发展现状、瓶颈问题与破题对策
, 百拇医药
近十年来，中药质量控制技术取得了突飞猛进的发展，以化学标志物检测为核心的药品标准和质量检验检测技术体系已达到世界医药工业发达国家水平，但尚未建立科学、严谨、低成本并符合中医整体观及中药特点的中药产品质量保障体系。纵观中药质量控制学科的研究格局，绝大部分专家学者特别重视并致力于研发中药材、中药饮片及中成药产品的质量检验标准，研究重心主要落在寻找各种化学成分并以成分为目标建立各种仪器分析方法。
“质量源于检验”[1]这一已经被世界医药发达国家制药和监管实践证明落后的观念至今仍是我国药品制造及监管的主要模式，其结果造成业界误认为中药质量控制的重点仅仅是建立药材、饮片及中成药的质量检验标准，形成落伍的靠检验标准控制中药质量的模式，致使中药制药过程控制技术研发一直少有人問津，相关技术极其落后，相关人才极度匮乏，乃至形成该专业方向上教育人才技术越来越失衡的怪圈。由此，不仅导致检验投入成本急剧增加、检验工作日益繁重，而且实效不佳，过程数据无法溯源，质量风险难以管控，阻碍持续提升中药产品质量，成为“劣药防不胜防”乱象长期得不到管治的重要根源。近年来，有关部门已认识到现行方法不符合控制好中药产品质量的科学规律，转而重视药品生产的过程控制，但苦于缺乏相关技术与工程专家。目前，我国中药制药过程管控技术方面不仅科研工作基础十分薄弱，而且相关理论研究停滞不前，研究思路还停留在所谓的在线检测上，甚至有人将以过程建模为核心目标的过程分析技术(PAT)混同于过程分析化学，又将过程分析化学等同于近红外光谱(NIR)分析，致使PAT被扭曲简化为NIR，过程质控技术异化为NIR检测技术，结果导致中药制药过程控制技术多年得不到准确认识和推广应用，药品质量控制系统的技术性能没有得到根本性改进，这已经成为严重影响中药质量进一步提升的瓶颈性难题。
, http://www.100md.com
生产制造符合各项质量标准的合格药品并不难，但要制造质量可靠的药品就十分不易。换句话说，质量合格的药品不一定就是质量可靠的好药，仅靠提高标准、改进检验方法并不能确保药品质量。只有贯彻落实“药品质量出自于生产制造方式”的制药工程控制论，精研制药工艺与工程技术，将中药工业现行的粗放型制造方式改造成精细化制药流程，把中药质量控制融入到制药过程中，建立起药品质量控制系统自调整、自进化机制，促使制药技术水平不断升级，才能持续改善和提升药品内在质量，从而提高药品标准。因此，中药质量控制不能只盯着产品质量检验标准，而应将工作重心转移到科学管控中成药制造全流程上。
笔者认为，应当通过中药质量控制理论创新，重构中药产品质量控制技术体系，建立以制药过程管控为核心的中药质量控制技术，从根本上解决质量控制技术落后、质量风险管控措施不力、产品质量声誉不高等中药行业重大现实问题，从而提高中药产品质量可控性。
采用全球监管科学理念来审视中药质量控制难题，就有必要认真研究并深刻思考国际公认的先进制药与质量管控规范，尽快科学制定我国中药CMC规则并推动其发展成为国际认可的中药产品质量控制技术规范；应当鼓励制药企业在中药注射剂再评价、中成药大品种二次开发或中药配方颗粒研发中践行CMC质量控制理念，在研发创新中药过程中全面展开CMC研究，并在申报中药新药时提供充足的CMC研究资料，这对于显著提高中药产品质量具有重大应用价值、科技价值和监管价值。
2中成药CMC研究技术架构
CMC为化学、制造和控制(chemistry，manufacturing and controls)的英文缩写。通常认为，CMC是药物研发的一部分，其研究包括药物的化学实体及药品性质、原料药与药品的制造方式，以及制造过程控制方法(质量可控性)等。美国FDA新版植物药研发指南[2]中的CMC实际上就是从原料药材到植物药制剂的全程质量控制，表明其已从药品监管转向研发监管，突出了从产品研发到上市的全程监管，反映出更加重视药品制造过程管控。, 百拇医药(程翼宇 钱忠直 张伯礼)
[关键词]中药质量控制；监管科学；药品生产管理；制药过程控制；药品质量控制工程学
, 百拇医药
中医药发展已上升到国家战略层面，“健康中国2030”等国家战略的实施将有力推动中药产业规模快速扩张，中医药大健康产业已迎来前所未有的重大发展机会。然而，必须认识到中药质量控制从理论到实践诸多方面都还存在着急需解决的科技难题，上市中成药80%来自于“地标升国标”，许多中药产品质量得不到有效保障，某些中成药质量甚至存在重要隐患，一旦发生严重不良反应事件，不仅影响中药整体声誉、阻碍中药产品效益增长，而且将危及中药产业的生存环境。由于中药自身的复杂性以及中药质量控制技术理念错位和落后，导致中药产品质量可控性较弱，这就对中药质量控制技术创新升级提出了迫切需求。在医药产业贯彻落实“中国制造2025”战略，就是要对药品质量以及制药技术升级提出更高的要求，制定先进的制药工业技术标准，打造“中国制药”品牌。本文从国际先进制药科技视角聚焦于关乎中药质量的重大关键问题，寻求中药质量控制学科的理论创新和技术理念突破，探讨建立以过程管控为核心的中药质量控制技术体系。
1中药质量控制技术发展现状、瓶颈问题与破题对策
, 百拇医药
近十年来，中药质量控制技术取得了突飞猛进的发展，以化学标志物检测为核心的药品标准和质量检验检测技术体系已达到世界医药工业发达国家水平，但尚未建立科学、严谨、低成本并符合中医整体观及中药特点的中药产品质量保障体系。纵观中药质量控制学科的研究格局，绝大部分专家学者特别重视并致力于研发中药材、中药饮片及中成药产品的质量检验标准，研究重心主要落在寻找各种化学成分并以成分为目标建立各种仪器分析方法。
“质量源于检验”[1]这一已经被世界医药发达国家制药和监管实践证明落后的观念至今仍是我国药品制造及监管的主要模式，其结果造成业界误认为中药质量控制的重点仅仅是建立药材、饮片及中成药的质量检验标准，形成落伍的靠检验标准控制中药质量的模式，致使中药制药过程控制技术研发一直少有人問津，相关技术极其落后，相关人才极度匮乏，乃至形成该专业方向上教育人才技术越来越失衡的怪圈。由此，不仅导致检验投入成本急剧增加、检验工作日益繁重，而且实效不佳，过程数据无法溯源，质量风险难以管控，阻碍持续提升中药产品质量，成为“劣药防不胜防”乱象长期得不到管治的重要根源。近年来，有关部门已认识到现行方法不符合控制好中药产品质量的科学规律，转而重视药品生产的过程控制，但苦于缺乏相关技术与工程专家。目前，我国中药制药过程管控技术方面不仅科研工作基础十分薄弱，而且相关理论研究停滞不前，研究思路还停留在所谓的在线检测上，甚至有人将以过程建模为核心目标的过程分析技术(PAT)混同于过程分析化学，又将过程分析化学等同于近红外光谱(NIR)分析，致使PAT被扭曲简化为NIR，过程质控技术异化为NIR检测技术，结果导致中药制药过程控制技术多年得不到准确认识和推广应用，药品质量控制系统的技术性能没有得到根本性改进，这已经成为严重影响中药质量进一步提升的瓶颈性难题。
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生产制造符合各项质量标准的合格药品并不难，但要制造质量可靠的药品就十分不易。换句话说，质量合格的药品不一定就是质量可靠的好药，仅靠提高标准、改进检验方法并不能确保药品质量。只有贯彻落实“药品质量出自于生产制造方式”的制药工程控制论，精研制药工艺与工程技术，将中药工业现行的粗放型制造方式改造成精细化制药流程，把中药质量控制融入到制药过程中，建立起药品质量控制系统自调整、自进化机制，促使制药技术水平不断升级，才能持续改善和提升药品内在质量，从而提高药品标准。因此，中药质量控制不能只盯着产品质量检验标准，而应将工作重心转移到科学管控中成药制造全流程上。
笔者认为，应当通过中药质量控制理论创新，重构中药产品质量控制技术体系，建立以制药过程管控为核心的中药质量控制技术，从根本上解决质量控制技术落后、质量风险管控措施不力、产品质量声誉不高等中药行业重大现实问题，从而提高中药产品质量可控性。
采用全球监管科学理念来审视中药质量控制难题，就有必要认真研究并深刻思考国际公认的先进制药与质量管控规范，尽快科学制定我国中药CMC规则并推动其发展成为国际认可的中药产品质量控制技术规范；应当鼓励制药企业在中药注射剂再评价、中成药大品种二次开发或中药配方颗粒研发中践行CMC质量控制理念，在研发创新中药过程中全面展开CMC研究，并在申报中药新药时提供充足的CMC研究资料，这对于显著提高中药产品质量具有重大应用价值、科技价值和监管价值。
2中成药CMC研究技术架构
CMC为化学、制造和控制(chemistry，manufacturing and controls)的英文缩写。通常认为，CMC是药物研发的一部分，其研究包括药物的化学实体及药品性质、原料药与药品的制造方式，以及制造过程控制方法(质量可控性)等。美国FDA新版植物药研发指南[2]中的CMC实际上就是从原料药材到植物药制剂的全程质量控制，表明其已从药品监管转向研发监管，突出了从产品研发到上市的全程监管，反映出更加重视药品制造过程管控。, 百拇医药(程翼宇 钱忠直 张伯礼)