宫颈癌早期诊断方法的进展
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宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居全球女性恶性肿瘤的第二位，每年均有50万宫颈癌新发病例，其中80%的病例发生在发展中国家。我国每年有新发病例13.15万例，占世界宫颈癌新发病例总数的28.8%。近年来，有研究发现宫颈癌的年轻病例数有逐年增加的趋势，发病年龄呈年轻化趋势，而且宫颈癌的发生、发展有一个量变、渐变到突变的过程，因此，早期发现、早期诊断及早期的治疗宫颈癌，可降低其发病率和病死率。筛查是目前预防和早期诊断子宫颈癌的主要手段，本文就现今常用的子宫颈癌筛查技术及其应用进行综述。
1 肉眼观察
肉眼观察是在宫颈表面涂抹3%～5%醋酸溶液，无放大条件下肉眼观察宫颈上皮对醋酸的反应，在其反应区取活检，通过此方法可使2/3患者得到初步筛查。一个在巴基斯坦有1 080妇女参加的宫颈癌调查结果显示，肉眼观察有较高的敏感度达85%，但特异性较低，仅有15%。此法的优点是易于培训，费用低廉，快速可行，适于大批人群的筛查。
2 细胞检测
2.1 传统的宫颈巴氏涂片 20世纪40年代georgepapanicolaou的细胞涂片巴氏染色法诞生，持续40年的巴氏5级分类法使子宫颈癌的发病率降低70%～80%。后来，人们又发现传统的宫颈巴氏5级分类法细胞学有较高的假阴性率和局限性，假阴性率约15%～40%不等。1988年产生的伯塞斯达系统(TBS)逐渐取代传统的宫颈巴氏5级分类法，TBS报告法内容直观，便于细胞学医生与临床医生沟通，增加标本的可信度。
2.2 液基细胞学检查 传统的宫颈巴氏涂片的假阴性率大约有50%～60%是由于制片误差所致，1996年美国的FDA批准改善制片质量的技术——薄层液基细胞学技术，此法在制片过程中除血液、粘液及过多的炎症细胞的干扰，避免细胞的过度重叠，使得不正常的细胞易于观察，有助于鉴别诊断，识别细胞高度病变的灵敏度提高10%～15%，且发现约10%左右的亚临床型人类乳头瘤病毒(HPV)感染的形态学特征。先进的制片技术和TBS的施行大大增加对子宫颈癌前病变的检出率。
3 HPV检测
3.1 宫颈癌与HPV关系 宫颈癌是目前最可靠的已知为病毒起源的恶性肿瘤，即HPV。据报道，子宫颈癌的HPV检测率可达99.7%，HPV检测可提高子宫颈癌前病变的敏感度[1，2]。现已研究知道，人类乳头瘤病毒(HPV)有70多个不同的型别，人们根据其致癌性把其分为高危型HPV和低危型HPV。高危型HPV主要是16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68型；低危型HPV是6、11、42、43、44型。高危型HPV与宫颈癌关系密切，低危型HPV常在湿疣患者中发现。当机体HPV感染，病毒基因可整合到宫颈细胞，机体免疫系统可识别感染细胞并加以清除。若感染细胞继续存活并增生，会发展为癌前病变或宫颈癌，几乎所有宫颈癌中都存在HPV感染的证据，从HPV感染发展至宫颈癌需要经历15年时间[3]。HPV感染高峰年龄18～28岁，HPV检出期较短，为2～3年。HPV感染期也短，常在8～10月可消失，只有10%～15%以上妇女呈持续感染状况，HPV可反复感染和重复感染。通常临床上无明显症状，只有通过筛查才能对感染者进行监测。高危型HPV阳性人群是宫颈癌的高风险人群，因此，高危型HPV阳性人群的监测应引起高度重视。
3.2 HPV DNA检测 流行病学及生物学资料证明HPV是宫颈癌及癌前病变的主要原因，HPV的检测被作为宫颈癌的筛查手段。现有对HPV检测方法有细胞学检查、斑点印迹法、荧光原位杂交法、原位杂交法、Southern杂交法、多聚合酶链反应(PCR)和杂交捕获法。第二代杂交捕获实验法(Hybrid CaptureⅡ)是一个放大的酶标板技术，使用化学荧光法来定量检测病毒的DNA或RNA，提供日常检测及诊断所要求的特异性及灵敏度，检测方法简单和效率高，对高危型HPV检测敏感度较高，有较宽的HPV检测谱，可同时检测13种高危型HPV，高的阴性预测值99%，重复性好，易于培训，检测的敏感度和特异性分别为95%和85%[4，5]。高危型HPV检测与细胞学联合进行筛查宫颈癌和CIN，尤其适用于高危人群的大面积普查，通过HPV检测可预测宫颈癌的发病风险，以指导筛查的时间间隔，对治疗后的患者可通过HPV的检测作为其疗效判定和随访监测的手段。
4 阴道镜
阴道镜检查是从形态学和组织学上确定宫颈的状况，全面观察鳞柱交界处和移行带，评估病变，确定活检部位，提高对子宫颈癌和癌前病变诊断的准确性。阴道镜和细胞学是互补的两种检查方法，阴道镜是临床诊断方法，细胞学是实验室诊断方法[6]。纪燕琴[7]报告阴道镜诊断CIN的敏感度90.41%，对细胞学涂片阳性或细胞学检查阴性，但临床检查可疑病变的病例，阴道镜可提供可靠的活检部位(选择阴道镜所见病变严重处，进行多点活检[8]，正常转化区则常规取移行带第12点和6点两处[8])，提高早期宫颈癌的准确率，补充细胞学检查的不足，降低漏诊率。美国癌症协会2002年指南中指出：阴道镜作为诊断工具，用于诊断早期流程中细胞学或HPV DNA检测异常之后，而不是用于筛查[9]。国内邬素芳等[10]报告，阴道镜检测辅以病理检查是宫颈癌早期诊断的金标准，但不适用于早期筛查[10]。
5 碘试验
碘试验中正常鳞状上皮区呈浅棕色或棕黄色，柱状上皮、未成熟化生上皮、角化上皮、非典型上皮为碘不着色区，也称碘试验阴性区，主要用于识别子宫颈病变的区域，提高活检的取材部位，提高诊断率。
6 宫颈锥切术
在阴道镜检查应用于临床之前，大部分宫颈细胞学涂片异常的患者都需通过子宫颈锥切术来明确诊断。随着阴道镜的普遍应用，子宫颈锥切术用于诊断大为减少，但是宫颈锥切术仍有应用价值，因为它本身还有治疗作用，目前宫颈锥切的临床意义有：明确病变的程度，决定下一步处理的方式、治疗的价值，这是阴道镜下多点活检无法取代的。
7 子宫颈照相与荧光镜检查
这两项技术均存在高度敏感、低特异度的特点，不适于单独用于子宫颈癌的筛查，在国内外的宫颈癌筛查中很少应用，有待进一步发展[11]。总之，HPV感染是子宫颈癌及癌前病变的主要原因，检测HPV感染成为子宫颈癌筛查研究的焦点。高危型HPV阳性人群被列为子宫颈癌的高风险人群，应制定随访间歇和重复细胞学检查，有条件者应作阴道镜检查。液基细胞学检测也是一种高效、便捷的筛查方法，但需要有经验的细胞病理学家读片。肉眼醋酸实验仅作为在经济不发达地区的筛查手段。高危型HPV检测与液基细胞学联合进行子宫颈癌及癌前病变的筛查，尤其适用于高危人群的大面普查，由于HPV检测的阴性预测值极高，可有效减低子宫颈癌及癌前病变的漏诊率。阴道镜与细胞学合用可以减少假阴性的发生。因此，子宫颈癌作为一种可预防、可治愈的疾病应作到早期诊断，积极处理癌前病变，预防子宫颈癌的发生。
参考文献
1 赵方艳，李南，马俊飞，等.山西襄垣妇女HPV感染与子宫颈癌的研究.中国流行病学杂志,2001,22:375378.
2 Bosch FX,Manos MM,Munoz N,et al.Prevalence of hunman papillomavirus in cervical cancer:a world perspestive.J Natl Cancer Inst,1995,87:796802.
3 Zur H.Papillomavirus infections——a major cause of human cancers.Biochem Biohpys Acta,1996,1288:555.
4 乔友林,章文华,李凌,等.陕西子宫颈癌筛查方法的横断面研究.中国医学科学院学报,2002,24:5053.
5 Schiffman MH,Herrero R,Hildesheim A,et al.HPV DNA testing in cervical cancer screening.JAMA,2000,283:8793.
6 钱德英.阴道镜在宫颈癌诊断中的应用.中国实用妇科与产科杂志,2003,19:137139.
7 纪燕琴,黄凤英.宫颈细胞学涂片配合阴道镜检查对子宫颈病变筛查结果分析.中国实用妇科与产科杂志,2000,20：419.
8 宋学红,王秋曦,宋玉芬.影视阴道镜在子宫颈病变诊断中的应用.中华妇产科杂志,2001,36:278281.
9 Saslow D,Runouice CD,Solomon D,et al.Guideline for the early detection of cervical neoplasis and cancer.CA Cancer J Clin,2002,52:342362.
10 邬素芳，王薇，何福仙,等.宫颈癌早期诊断4种方法的比较和意义.中国实用妇科与产科杂志,2004,20：612614.
11 Sutter PD.A multicentre study comparing cervicography and cytoloty in the detection of cervical intraepithelial neoplasia.Br J Obster Gynaecol,1998,105:613620.
作者单位： 301900 天津蓟县人民医院妇产科
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