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小剂量长时间口服罗红霉素治疗常年性变应性鼻炎的临床研究

http://www.100md.com 2006年2月1日李健鹰汪贺媛黄健蔡丽王喻玲

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    参见附件(262KB，3页)。

     【摘要】目的探讨罗红霉素(roxithromycin,RXM)是否对常年性变应性鼻炎(perennial allergic rhinitis,PAR)有治疗作用及其可能的作用机制，为临床治疗常年性变应性鼻炎探索一种新途径。方法常年性变应性鼻炎患者111例，随机分为常规免疫治疗组(对照组)51例，RXM并常规免疫治疗组(试验组)60例。结果 (1)治疗12周后，试验组总有效率为80%；对照组总有效率为19.61%，差异非常显著(P<0.01)。(2)治疗后试验组鼻分泌物嗜酸性粒细胞(EOS)计数较对照组低，差异有显著性(P<0.05)，较治疗前降低(P<0.01)。(3)治疗后，试验组血清细胞因子IL5、IL8浓度较对照组低，差异有显著性(P<0.05,P<0.01)；IL5、IL8浓度较治疗前降低明显(P均<0.01)。结论小剂量长时间口服RXM治疗PAR有效，可能通过减少机体细胞因子IL5、IL8，抑制EOS在鼻黏膜的聚集而发挥其抗炎、调节免疫的作用。

    【关键词】常年性变应性鼻炎；罗红霉素；抗炎活性；嗜酸性粒细胞；细胞因子

    Clinical study of perennial allergic rhinitis treated by longterm lowdose roxithromycin

    LI Jianying,WANG Heyuan,HUANG Jian,et al.

    Department of Otorhinolarhngology,First Hospital of Shijiazhuang,Shijiazhuang 050011

    【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effect of roxithromycin (RXM) on perennial allergic rhinitis (PAR),and to study the possible mechanism.Methods 111 outpatients with PAR were randomly divided into 2 groups,51 patients in control group were treated by immunotherapy,60 patients in the trial group were treated by RXM 150 mg once a day orally (children with 2.5～5 mg/kg) for 12 weeks at the same time receiving immunotherapy.After treatment the amount of EOS in the nasal secretion was counted under microscope (×400) after Wright's staining,and the concentration of serum IL5 and IL8 was detected by ELISA.All the data were analyzed by SAS SYSTEM FOR WINOWSTM RELEASE 6.12.Results (1) The effective rate of control group and trial group was 19.61% and 80% respectively.There was a significant difference between two groups (P<0.01).(2) After treatment,the amount of EOS in trial group was significantly lower after treatment than that before treatment (P<0.05，P<0.01 respectively).(3) After treatment,the levels of serum IL5,IL8 in trial group were significantly lower than those of control group (P<0.05,P<0.01 respectively);The levels of serum IL5,IL8 in trial group after treatment was significantly decreased,as compared with those before treatment (P<0.01).Conclusion The longterm lowdose administration of roxithromycin is effective in treating PAR,which may decrease the production of cytokine IL5 and IL8,inhibit the aggregation of EOS on nasal mucous membrane.In this way,antiinflammotory and immunoregulatory effects might be attained.

    【Key words】 perennial allergic rhinitis (PAR);roxithromycin (RXM);antiinflammatory;eosinophils (EOS);cytokine

    近年，罗红霉素(roxithromgcin,RXM)等十四环大环内酯类抗生素的抗炎活性及免疫调节作用的研究取得很大进展，有学者称其为“类固醇作用”，虽然机制尚不完全清楚，但初步证实其与常年性变应性鼻炎(perennial allergic rhinitis,PAR)等变应性疾病密切相关。2002年9月至2003年7月我们应用小剂量长时间口服RXM治疗PAR患者60例，观察用药后症状、体征的改善情况，进行疗效分析，并检测与PAR发病机制密切相关的鼻分泌物嗜酸性粒细胞(EOS)计数及血清细胞因子白介素5(IL5)、白介素8(IL8)的浓度变化，探讨RXM对PAR是否有治疗作用及可能的作用机制，为临床治疗PAR探索一种新途径。

     1 资料与方法

    1.1 一般资料按照PAR诊断标准[1]从门诊随机筛选PAR患者157例，追踪观察其中资料齐全的111例，年龄5～74岁，病程1～20年，均不合并支气管哮喘。随机分为常规免疫治疗组(对照组)51例，RXM并常规免疫治疗组(试验组)60例。两组均治疗12周，两组患者性别分布和平均年龄差异均无显著性(P>0.05)，具有可比性。

    1.2 治疗方法对照组按照北京协和医院常规免疫治疗方法进行脱敏。试验组在患者常规免疫治疗的同时，口服RXM(大连美罗大药厂生产)150 mg，儿童患者按体重2.5～5 mg/kg计量，超过成人剂量以成人剂量计。每日1次，共12周。两组患者均嘱其每月复诊2次，以保证按试验设计要求用药。治疗效果按下列公式评定[1]：治疗前后症状、体征积分改善百分率＝(治疗前总会-治疗后总分)/治疗前总分×100%，结果≥51%为显效，50%～21%为有效，≤20%为无效。

    1.3 检测方法 (1)111例分别于治疗前后用小刮匙自中鼻道取分泌物涂片，自然阴干后Wright染色，在显微镜(Olympus,CHA型)下观察EOS，记录5个高倍(×400)视野EOS数量平均数。(2)111例分别于治疗前后采晨血2 ml，离心后取血清，置-70℃保存。采用双抗体夹心ELISA法分别检测IL5、IL8浓度值。检测试剂(进口分装)均购自深圳晶美生物技术工程有限公司，所有待测血清同批测定。

    1.4 统计学处理采用SAS软件进行组间、组内t检验；两样本秩和检验，配对设计差值的符号秩和检验；χ2检验。以P<0.05为差异有显著性，P<0.01为差异非常显著。

     2 结果

    2.1 临床疗效试验组患者一般25～35 d自觉症状减轻，12周疗程结束时，大多数患者鼻痒、打喷嚏、流清涕、鼻塞的症状改善。两组疗效比较见表1，鼻分泌物涂片EOS变化，血清IL5含量测定见表2，血清IL8含量测定见表3。

    表1 两组疗效比较(略)

    注：与对照组比较，*P<0.01

    表2 鼻分泌物涂片EOS变化、血清IL5含量测定结果(略)

    注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组比较，△P<0.01

    表3 两组血清IL8含量比较(略)

    注：与治疗前比较，*P<0.01；与对照组比较，△P<0.01

    2.2 不良反应试验组有1例用药15 d出现皮疹，局部瘙痒，停用后皮肤不适消失。1例用药1月时出现胃痛，停用后胃部不适消失。

     3 讨论

    PAR与支气管哮喘密切相关，两者为“一个呼吸道，一种疾病”。目前对于PAR的治疗方法主要有3大类：避免接触致敏的变应原，药物治疗与免疫治疗，前者是治疗的首要条件，后二者都不能达到根治目的，且有不良反应。红霉素及其第二代大环内酯抗生素除具有抗菌作用外，还表现出较强的抗炎活性，有学者称为“类激素作用”，小剂量大环内酯类抗生素已用于治疗支气管哮喘。本研究表明：用小剂量大环内酯类抗生素治疗PAR，治疗后试验组有效率高于对照组，差异有显著性，鼻分泌物EOS计数和血清IL5、IL8含量下降，与对照组比较及行治疗前后自身对照，均有显著意义。虽然目前对这一机制难以说明，但可能的解释为：RXM是新一代14环内酯类抗生素，除保留早期大环内酯类药物的抗菌活性外，更有较强的抗炎活性。RXM可显著降低PMN的超氧化物阴离子，稳定中性粒细胞膜[2]。在体外，溶血磷脂胆碱(lysophosphatidylcholine,LPC)、血小板活化因子(plateletactivating factor,PAF)、溶解血小板活化因子(lysoPAF)3种生物磷脂(phospholipids,PL)使纤毛摆动减慢，损害人纤毛上皮。RXM减弱PL对人类呼吸道上皮的损害[3]。另有学者[4]研究发现，RXM能抗变态反应，可抑制抗原诱导的细胞因子偏斜[5]。RXM抑制PAR患者体内IL5的生成，而IL5是变应性EOS炎症关键细胞因子：IL5主要作用于EOS前体细胞终末分化；活化成熟EOS并延长其存活时间；增强EOS的脱颗粒作用、抗体依赖的细胞毒作用和与血管内皮细胞间的黏附作用[6]。IL5还具有加强IL4、促进B细胞合成IgE以及促进肥大细胞脱颗粒作用[7]。肥大细胞和T淋巴细胞通过合成并释放IL5正反馈调节鼻粘膜EOS浸润。研究表明[8]，抗IL5mAb不仅抑制哮喘豚鼠EOS的活化、脱颗粒和浸润，而且降低气道反应性。RXM抑制PAR患者体内IL8生成。IL8趋化中性粒细胞、EOS、T淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞在炎症部位引起炎症或变态反应。在变态反应IPR中，IL8在IL3存在时可引起嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺及白三烯，介导一种不依赖于IgE的变态反应。IL8具有趋化EOS在气道黏膜聚集、浸润并激活EOS释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)[9]，IL8可使中性粒细胞发生脱颗粒及呼吸爆发反应(即形成超氧化物及过氧化氢)，损伤气道上皮细胞导致气道水肿，IL8还导致肥大细胞脱颗粒。EOS是迟发相反应的关键细胞，是PAR炎症反应的基本病理改变。活化EOS释放的炎症介质主要为PAF和LTC4，它们促进粘液分泌，改变血管通透性，趋化EOS浸润[10]。活化EOS分泌的IL3、IL5和GMCSF在组织中促进EOS存活；这些细胞因子通过EOS自分泌阳性反馈环路产生，可能导致自主的EOS性炎症。活化EOS同时释放4种主要毒性蛋白，具有很强的细胞毒性和神经毒性，在炎症过程中诱导肥大细胞及嗜碱性粒细胞再次脱颗粒，释放介质和导致上皮损伤等，损伤的上皮细胞又进一步产生多种细胞因子，如此形成炎症过程的恶性循环。本研究表明，试验组治疗后鼻分泌物EOS计数下降，与对照组比较差异非常显著。试验组治疗前后自身对照，鼻分泌物EOS计数下降，差异非常显著(P<0.01)。由此表明，RXM抑制EOS局部浸润，从而减轻EOS活化时对鼻粘膜的毒害作用。从本研究结果推测，RXM可能通过抑制IL5的合成而诱导EOS的凋亡，抑制EOS生存的延长，减弱EOS的脱颗粒作用、抗体依赖的细胞毒作用和与血管内皮细胞间的粘附作用。同时，Kohyama[11]研究提示：14环大环内酯通过抑制EOS释放IL8而阻止EOS进入气道募集所必须的自分泌循环过程。本研究也表明，RXM可以抑制PAR患者体内IL8的生成，那么便可能通过上述途径抑制EOS向鼻粘膜的浸润，减弱EOS的毒害作用。当然，RXM也可能通过抑制机体IL5、IL8的合成而减弱IL5、IL8对PAR的其它致病作用。本研究显示，试验组比对照组患者依从性高，差异有显著性(χ2=4.775,P<0.05)。这提示在临床时行免疫治疗时，通过小剂量口服RXM可以改善PAR免疫治疗早期鼻部症状，且经济实惠，副作用小，从而使患者有信心接受长期的免疫治疗，提高患者依从性。因此，我们推测RXM可能通过限制PAR患者体内IL5、IL8的生成，减少鼻黏膜内EOS的大量浸润，从而减轻IL5、IL8对PAR患者的免疫毒害作用，减轻EOS活化时对鼻黏膜的毒害作用，发挥其抗炎、免疫调节的作用，进而改善PAR的症状、体征。本研究提示：小剂量长时间口服RXM可能治疗PAR有效，这将为临床治疗PAR提供药物治疗的新线索。

     参考文献

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    11 Kohyama T,Takizawa H,Kawasaki S.Fourteenmember macrolides inhibit interleukin8 release by human eosinophils from atopic donors antimicrob agents.Chemother,1999,43:907911.

    作者单位： 050011 河北省石家庄市第一医院耳鼻咽喉科(李健鹰、汪贺媛、黄健、蔡丽)，呼吸科(王喻玲)

http://www.100md.com/html/paper/1002-7386/2006/02/04.htm

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