中药中生物碱类化合物的药代动力学研究进展
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中药历经几千年的临床实践经验，已经证明其构成的合理性、科学性和实用性，研究中药中药效学成分的药代动力学规律，对于促进中药临床药学研究的开展，指导合理用药，揭示中药药效的物质基础有重要意义。生物碱的结构多样，具有多种生理活性和明显的药理作用，主要有抗炎、抗菌、扩张血管、强心、平喘、抗癌等作用。近年来，由于新方法、新技术的应用，对一些中药生物碱类药物在体内的吸收、分布、代谢和生物利用度进行了研究，对于掌握生物碱类药物的作用机制、作用过程，指导新药设计、临床用药，提高药物的疗效和安全性有巨大的推进作用。但由于中药生物碱类结构多种多样，代谢途径复杂，产物多，研究难度大，这方面研究相对较少。本文就目前中药生物碱类化合物的研究进展综述如下。
1 生物样品中生物碱类化合物的测定方法
1.1 中药含多种组分，因此，常用药物在体内的生物活性效应来估算其整体在体内的大致过程，主要方法有药物累积法，药理效应法，微生物指标法。这些方法适用于以抗菌活性为主要药效的中药，但在反映药代参数的准确性上存在局限性。
1.2 体内药物浓度法 本法是药代动力学研究的经典方法，主要适用于有效成分明确的中药。本法即在给药后不同时间测定体液中的药物浓度，得到一组体液药物浓度-时间数据，建立药物动力学模型，计算药物动力学参数，阐明该药在体内的动态变化规律[1]。
2 生物碱类化合物的药动学研究
尽管许多生物碱药物已经被证明有明确的药理作用，但对生物碱的体内吸收、分布、代谢等规律的研究还处于初级阶段。目前研究较多的是苦参碱和氧化苦参碱，它们广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子、广豆根中，具有抗炎、抗肿瘤、镇痛、抗心律失常等作用，近年来国内外在研究和使用苦参类生物碱的过程中，发现其多方面的药理活性和临床功能，是一类很有前途的药物。因此使得对它的药代动力学的研究不断深入展开。王平全等[2]进行了苦参碱的人体药代动力学试验，该药的血药时间曲线符合二室模型。王素军等[3]对氧化苦参碱在Beagle犬血浆中的药代动力学进行了研究，结果表明氧化苦参碱的药时数据也符合二室模型，该药吸收分布快，末端消除半衰期较长，绝对生物利用度较低，其在体内发挥作用可能是氧化苦参碱与其代谢产物苦参碱的协同作用。对于苦参碱的研究方法和药代动力学研究，仇峰等[4]已做了详尽的综述。蝙蝠葛碱是从防己科植物蝙蝠葛根茎中提取的一种生物碱，临床试验证明其具有良好的抗心律失常作用，因此在开发抗心律失常药物上很有前途。陈淑娟等[5]在犬体内进行了蝙蝠葛碱两种给药途径的药动学研究，结果表明，静脉注射6 mg/kg后，蝙蝠葛碱在犬体内自中央室向周边室分布很快，T1/2α小于15 min，由于该药脂溶性强而在体内分布广泛。槐果碱是苦参中的有效成分，近年来的研究发现它具有抗柯萨奇B组病毒的作用和免疫调节功能。徐瑾等[6]采用HPLC的方法对大鼠体内槐果碱的药物代谢动力学进行了分析，大鼠静脉注射槐果碱后，药时过程符合二室模型。该药在体内组织分布广泛，组织中含量大于血液，且能通过血脑屏障进入脑组织，在大多数脏器中滞留时间长。钩藤碱和异钩藤碱是从传统中药钩藤中提取的生物碱，二者的药理作用较广，尤其是其对心血管具有良好的药理效应。黄彬等[7]给家兔静脉注射异钩藤碱2 mg/kg，其药代动力学过程符合二室开放模型。余俊先等[8]测定家猫异钩藤碱的药动学及其代谢物，实验结果显示，在给猫肌肉注射异钩藤碱后体内药动学过程符合二室开放模型，猫血浆分布半衰期T1/2α和消除半衰期T1/2β分别为0.20～0.21 h和1.61～2.05 h。由此可见，在兔和猫体内异钩藤碱的代谢过程均符合二室开放模型，但药动学参数却明显不同，作者认为这可能是兔与猫体内的药物代谢酶或药物排泄的差异所致。对于麻黄碱(1E)和伪麻黄碱(dPE)的研究，松本容彦[9]做了麻黄附子细辛汤中麻黄碱的体内动态研究，表明二者体内动态几乎相等。贺丰等[10]对麻黄汤中麻黄碱和伪麻黄碱的在体内代谢过程进行研究，药时曲线符合一室模型。
3 生物碱类药物的代谢研究
药物在体内代谢转化，是揭示药物在体内的变化、药物及其代谢物在体内的消长、药理作用和毒理作用的重要环节。生物碱类药物结构多种多样，代谢途径非常复杂，代谢产物多，因此，中药生物碱类药物在体内代谢的研究很有难度，有关的研究文献也相对较少。目前对代谢物的研究主要集中在对生物碱单体成分的代谢化学研究，对中药复方中及中药材中代谢化学的研究还刚刚起步。氧化苦参碱是豆科植物苦参根中主要生物碱，王明雷等[11]做了氧化苦参碱肠内菌代谢及吸收入血活性成分的研究，通过离体和整体实验观察人肠内菌对氧化苦参碱的代谢，实验表明氧化苦参碱在肠道菌的作用下转化为苦参碱。给大鼠灌胃3 h后，在血清中能同时检测到苦参碱和氧化苦参碱，说明在上述转化过程中，两种生物碱均可以被吸收入血，而生物活性实验表明氧化苦参碱的抗炎作用强于苦参碱。 川芎哚是中药川芎的有效成分之一，姜国辉等[12]同位素标记结合气相色谱-质谱联用技术，测定川芎哚在大鼠尿中的代谢产物及其在大鼠体内代谢转化途径。川芎哚在体内主要与葡萄糖醛酸等发生两相结合反应，以葡萄糖醛酸酐的形式存在于尿中，部分川芎哚能不经结合直接排出体外，川芎哚极性较大，而且它在体内迅速代谢转化，生成极性更大、水溶性更好的代谢产物被直接排出体外，这是它在体内消除快、药物保留时间短、生物利用度低的主要原因。马钱子碱是常用中药马钱子中的主要有效成分，能引起中枢和脊髓神经的强烈兴奋和惊厥。钟大放等[13]用液质联用的方法对其代谢物进行研究，发现马钱子的代谢途径为去甲基化，但代谢量很少，主要以原型从体内排出。
4 生物碱类药物的生物利用度
生物碱类药物是很多中药的有效成分，研究此类药物的生物利用度对于提高中药质量，合理设计剂型，指导临床用药以及制定科学的药品质量标准都具有深远的意义。通过对苦参碱胶囊与注射剂的药动学研究，苦参碱口服吸收良好。氧化苦参碱口服时生物利用度偏低，主要是由于氧化苦参碱口服给药后，在肠道内部分药物被细菌代谢成活性代谢产物苦参碱，二者具有相似药理作用。张学农等[14]给家兔灌胃去氢骆驼蓬碱，测得家兔体内去氢骆驼蓬碱的绝对生物利用度为82.8%。崔景斌等[15]研究家兔口服和肌注拉马宁碱后，家兔体内药代动力学过程符合一室模型，生物利用度为43.12%和104.43%。
5 分析与展望
5.1 面临的问题 对于中药生物碱的药代动力学研究，已经取得很大进展，但远未达到深入了解药物在体内的吸收分布、代谢转化和排泄等过程以提高药物临床控制程度的目的。目前由于研究方法不健全，难以解决大多数以生物碱类为主要成分的中成药的药物代谢问题，另外，对生物碱类中药的研究数目也相对较少。
5.2 对策与展望 生物碱是一类重要的天然化合物，深入研究生物碱药物在体内的药代动力学和代谢转化情况，对于提高指导新药设计、临床用药、提高药物的疗效和安全性有重要意义。随着科技的不断进步，许多新技术如液质联用技术、核磁共振、超临界流体萃取、在体微透析技术、生物电阻抗技术等在中药化合物的检测和标记方面迅速发展。随着这些新技术的应用，将促进和加强中药生物碱类药物的体内研究。
参考文献
1 郭立玮.中药药物动力学方法与应用.第2版北京：人民卫生出版社，2002.70.
2 王平全，梅尚文，陈美芳，等.苦参碱的药代动力学.药学学报，1994，29：326329.
3 王素军，王广基.HPLCMS法测定Beagle犬血浆中氧化苦参碱及其药代动力学.中国临床药理学与治疗学，2004，9：751754.
4 仇峰，何仲贵，李好枝.苦参类生物碱的分析方法及药代动力学研究进展.西北药学杂志，2004，19：187189.
5 陈淑娟，张斌.蝙蝠葛碱犬体内药代动力学研究.中国临床药理学与治疗学，2000,5:213217.
6 徐瑾,陈曙霞.高效液相色谱法对大鼠体内槐果碱的药代分析.上海第二医科大学学报，2004，24：549552.
7 黄彬，吴芹，陆远富，等.反相HPLC法测定兔血浆中异钩藤碱浓度及其药物代谢动力学.药学学报，1998，33：4851.
8 余俊先，石京山.反相高效液相色谱法测定家猫异钩藤碱的药动学及其代谢物.江苏大学学报，2002，12：812.
9 松本容彦.麻黄附子细辛汤提取剂胶囊投与后麻黄碱的体内动态.国外医学中医中药分册，1994，16：30.
10 贺丰,罗佳波.GCMS法研究麻黄汤中麻黄碱、伪麻黄碱的人体过程.中国新药与临床药理,2004,15:336340.
11 王明雷，周秋丽，王本祥.氧化苦参碱肠内菌代谢及吸收入血活性成分的研究.中国中药杂志,2001,26:272274.
12 姜国辉，唐国华，王世真，等.稳定同位素法研究川芎哚体内代谢.核技术，2000，23：752756.
13 郭继芬，陈笑艳，钟大放.液相色谱电喷雾离子阱质谱法检测体液中的士的宁、马钱子碱及其主要代谢物.药物分析杂志，2001，21：167170.
14 张学农，孙淀甲.去氢骆驼蓬碱在兔及小鼠体内的药物动力学研究.中成药，1993，15：46.
15 崔景斌，胡晋.拉马宁碱在兔体内的药物动力学和生物利用度研究.中国医药工业杂志，1991，22：257259.
作者单位： 050015 河北省石家庄市，华北制药新药研发公司
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