鼓室内灌注治疗临床研究进展
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从1956年Schuknecht[1]介绍鼓室内注入链霉素用于控制梅尼埃病的眩晕症状以来，鼓室灌注治疗内耳疾病已经有近50年的历史。尤其近20年，其发展迅速，已经广泛应用于临床。众所周知，内耳存在血迷路屏障作用，为使内耳淋巴液获得较高的药物浓度，需要大剂量的全身用药，这样，又不可避免地导致全身的严重不良反应，因此给内耳疾病的治疗造成了很大困难。鼓室灌注给药有两个主要优点：(1)药物仅影响治疗耳，对全身其他系统组织影响很小。(2)内耳淋巴液可以获得较高的药物浓度。这种给药方式可以弥补全身用药不足，所以其应用受到国内外耳科学者的关注，本文就其临床应用研究作一综述。
1 鼓室灌注的方法
鼓室灌注的方法多种多样，主要有以下四种：(1)直接中耳腔灌注[1]：通过鼓膜将治疗药物直接注射到中耳腔。此法操作简单，方便，在门诊即可实行。但是大部分药物经咽鼓管流失，从而使吸收入内耳的药量少，且难以估计患者的药物总量。(2)圆窗龛放置明胶海绵等[2]：经鼓膜切口将吸附有治疗药物的明胶海绵或其他类似物置于圆窗龛处。这种方式防止药物从咽鼓管流失，并且使药物持续透过圆窗膜，但仍然不好估计患者的药物总量，同时也阻碍了进一步的给药。(3)微量渗透泵技术[3]：通过耳后切口，将微导管置于圆窗龛，导管在皮下经外耳道后壁皮肤切口引出，外接微量渗透泵，通过微导管将药液匀速、持续的泵入圆窗龛。试图保证外淋巴液中有稳定的药物浓度。这种方式也便于控制给药量，能较好的估计患者的药物总量，但是对患者损伤较大，患者须住院治疗。(4)微芯内耳灌注技术[4-6]：这是由美国学者Silverstein[5]1999年研究报道的，在激光辅助鼓膜打孔并置通气管后，把微芯(Microwick)经过鼓膜通气管放至圆窗龛。给药于外耳道，药物通过微芯抵达圆窗膜。该学者认为这是一种安全、高效的内耳给药方式，门诊容易置入，患者耐受性好，费用低，可自行用药。
2 药物用于临床灌注的药物
主要有以下几类。(1)氨基甙抗生素类：如庆大霉素、链霉素等，最早应用的是链霉素，近来已逐渐被庆大霉素所代替。这类药物已被广泛用于治疗梅尼埃病的眩晕。(2)类固醇激素类：如强的松、地塞米松、甲基强的松龙等。这类药物主要用于治疗突发性神经性耳聋、自身免疫性耳聋等。(3)局部麻醉药：主要是利多卡因，可以用来治疗耳鸣。(4)其他类：主要是一些中药或者小分子扩血管药物。
3 梅尼埃病
Schuknecht在1956年应用鼓室灌注链霉素破坏前庭功能以控制梅尼埃发病时的眩晕症状，但因链霉素导致感音神经性聋而未能推广。自70年代末庆大霉素出现后上述方法又受重视。庆大霉素有两方面的优势，一方面氨基甙类抗生素具有前庭毛细胞毒性和耳蜗毛细胞毒性，而庆大霉素对前庭毛细胞的易感性大于对耳蜗毛细胞，能在破坏前庭功能的同时最大限度的保存听功能。另一方面庆大霉素可对前庭暗细胞产生毒性作用,破坏其分泌功能,减少内淋巴液的生成,达到缓解膜迷路积水的目的[7，8]。临床上给药方法、用药方案及剂量多种多样。大体有两类，一类是以前庭功能化学切除为目的，一般是以预先制定的给药方案直到治疗结束或者出现不良方应。一类是以前庭功能化学改造为目的，其中滴定疗法目前被大多数学者所倡导。不论是每天给药还是每周给药，治疗过程中能重复作听力和前庭功能检测以指导滴定，一般认为如果出现自发性眼震或者听力下降等症状时则停止给药。Chia等[9]总结了近年来应用鼓室灌注庆大霉素用于梅尼埃病的文献，归纳为以下几种用药方案：(1)每天给药3次，至少连续给4 d，总量约为208～840 mg。(2)每周给药1次，连续给药4次。(3)低剂量给药，仅给药1～2次，如果眩晕复发再重复治疗,总量约为20～240 mg。(4)通过微导管连续给药,总量约为2.4～720 mg。(5)滴定疗法，总量约为15～220 mg。他认为无论用何种给药方法，疗效主要和用药方案相关。在以上方案中，眩晕控制率为：86.8%～96.3%，听力丧失率为：13.1%～34.7%。其中滴定疗法可以有效控制眩晕而听力丧失率低，值得进一步研究。鼓室灌注庆大霉素治疗梅尼埃病，疗效是肯定的，已经成为临床上药物治疗失败的首选治疗方法。另外临床最佳给药剂量和治疗终点的判断还需要进一步完善。
4 突发性耳聋
有研究表明类固醇激素对突发性耳聋(SSHL)治疗有效，临床上常用口服或静脉给予类固醇激素治疗。但已证实常规给药方法，内耳的药物浓度是不够的。因此鼓室灌注类固醇激素被认为是全身激素治疗的一种有效替代方式。Chandrasekhar[10]回顾性报道鼓室内灌注地塞米松治疗SSHL取得了满意的效果，患者言语接受阈平均提高9dB，言语识别分数平均提高了15.8%。Kopke等[3]应用圆窗膜微量渗透泵技术持续、恒速泵入甲基强的松龙(62.5 mg/ml，10 μl/h，14 d)治疗突发性感音神经性耳聋,其中4例患者听力完全恢复，2例患者听力都有不同程度的恢复，并认为这种方法较单纯鼓室内注射药物的效果更好。Lefebvre等[11]对经常规治疗听力无效的6例患者用内耳微导管置入圆窗龛，持续性注入甲基强的松龙(62.5 mg/ml，10 μl/h，8～10 d)。6例患者听力阈值有6.25～25 dB的改善。Ho等[12]把临床上常规治疗失败的29例患者随机分为鼓室内注射地塞米松组和标准治疗组(如口服激素、高压氧等治疗措施)，如果听力提高30dB以上为有效，地塞米松组有效率为53.3%,标准治疗组仅为7.1%。两组平均听力阈值下降分别为28.4dB和13.2dB，差异显著。Herr等[13]回顾性报道17例口服激素治疗失败的SSHL患者应用鼓室灌注地塞米松，结果有9例患者听力有明显提高。上述研究都显示对于口服激素治疗失败的患者，鼓室灌注类固醇激素仍不失为一种有效的治疗方法。但也有反面的报道，Battista[14]报道鼓室内灌注地塞米松治疗SSHL效果不理想。从目前情况来看,与庆大霉素鼓室内注射治疗梅尼埃病不同,局部应用类固醇激素治疗SSHL并未成为一种常规的、被广泛接受的临床治疗方法，尚需进一步研究。
5 耳鸣
近年来鼓室灌注方面研究有效的比较少，各个学者报道结果不一致。Araujo等[15]以生理盐水为对照组，鼓室灌注地塞米松(4 mg/ml,每次0.5ml，1周1次，共4周)治疗神经性耳鸣，结果显示两组疗效没有差异。Cesarani等[16]则认为对于病程在3个月内的神经性耳鸣患者，鼓室灌注地塞米松治疗效果是显著的。在他的实验中有34%的患者症状消失，40%的患者明显减轻，其余26%的患者无改变。有资料报道鼓室灌注庆大霉素可以改善梅尼埃病引起的耳鸣[17，18]。Sakata等[19]报道鼓室灌注4%利多卡因治疗神经性耳鸣，有效率达81%。他认为对于临床上常规药物治疗失败的神经性耳鸣患者，局部应用利多卡因仍是一种有效的治疗方法。
6 展望
鼓室灌注治疗内耳疾病是一种再兴起的给药途径和方法，用药量少，靶向性好，在治疗的局部药物浓度高，能避免全身给药所带来的不良反应，它将成为一种有前景的治疗方法。临床上鼓室灌注庆大霉素治疗顽固性梅尼埃病效果肯定，而突发性耳聋、耳鸣的治疗仍有争议，还需进一步研究。而某些疾病(如神经性耳聋)尚缺乏有效的药物，仍处于动物实验阶段。最近的研究表明用腺病毒为载体将一些目的基因从圆窗导入耳蜗是一条有效的可行途径，为直接耳蜗给药治疗一些蜗性聋患者开辟了一种方法，同时为基因治疗耳聋打下了基础。我们需要进一步研究探讨更有效的治疗药物和相关基因，以推广应用于人类感音神经性耳聋的防治。
参考文献
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作者单位： 530021 南宁市，广西医科大学第一附属医院耳鼻喉科
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