小细胞肺癌的综合治疗
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小细胞肺癌(SCLC)是一种高度恶性的肺肿瘤，生长迅速，容易在早期发生转移。SCLC的手术、放疗及化疗的单一治疗效果均不满意。因而人们开始进行多学科合作以期取得良好的远期效果，现就其治疗的情况综述如下。
1小细胞肺癌(SCLC)
SCLC是原发性支气管肺癌中恶性程度最高的一种，占肺癌总数的15%～20%[1]。起源于支气管粘膜上皮和粘液腺内的嗜银细胞，能分泌异位激素或肽类物质。好发于肺门附近的主支气管，多属于中心型。临床特点是生长迅速，淋巴和血行转移早，多认为属全身性疾病，治疗效果与预后较差。文献报道近年SCLC发病率有增加趋势，尤其是青壮年患者，早期诊断、早期治疗是SCLC获得较好疗效的关键。
1.1 临床表现与诊断
SCLC临床表现的特殊性在于它的高度恶性，往往在肺内原发灶很小时，即有淋巴结转移或远处转移，甚至有的患者以转移灶症状为首发表现。肝脏是SCLC最易转移的部位，其他常转移的部位依次是脑、胸膜、骨骼等。鉴于SCLC肿瘤学行为的特殊性，临床上特别强调治疗前明确病理学诊断，病理学诊断常可采用痰脱落细胞学检查、纤维支气管镜检查、灌洗液细胞病理学检查；对仍不能确诊者，可行立体定位经皮肺穿刺活检诊断。此外，肿瘤标记物NSE等检查可作参考。
1.2 临床分期
SCLC的临床分期对治疗方法的选择及预后有重要意义。放疗、化疗的患者多采用Zelen介绍的美国退伍军人管理局两期分法，即局限期(LD)和广泛期(ED)：所有病灶可包括在1个放疗野内者属局限期，病灶已超越1个放疗野者属广泛期。这一分期法简单实用，但由于没有对局限期病变再进一步加以区分，不宜用于手术的选择。手术治疗的SCLC患者，均应按照1997年国际抗癌联盟(UICC)修订的国际TNM标准分期。只有在准确分期基础上制定的合理治疗方案才能改善SCLC的预后。临床分期前应进行必要的检查，了解胸内外病变的程度和范围。应确定合理的检查步骤与项目。
2 小细胞肺癌的单一治疗
2.1 外科手术治疗
外科手术治疗SCLC存在较大的争议，其地位几经变迁目前仍尚未确立。20世纪70年代以前曾经以手术治疗为主。SCLC的5年生存率LD为7%，ED为1%。1982年，国外有报道手术治疗小细胞肺癌148例的经验，5年生存率达23%[1]。1985年加拿大多伦多第四届国际肺癌会议重新确定了SCLC手术治疗的适应证，即Ⅰ、Ⅱ期应手术治疗，ⅢA期应争取手术治疗。
2.2 放疗和化疗
在20世纪70年代，随着放、化疗在肿瘤治疗中的广泛开展，世界范围内的多个医疗中心将手术治疗与放、化疗进行了随机性的对比研究，发现SCLC单纯手术治疗的效果较差，其中在Fox和Scadding发表的SCLC手术与放疗对比研究结果中，手术组71例无1例长期生存，放疗组73例有4例存活5年以上。而随后有研究表明，放、化疗效果也远不如人们预期的理想，放、化疗治疗SCLC，近期疗效都较好，有效率在80%左右，有20%～80%的患者治后可达完全缓解，但远期疗效较差。全身化疗肯定能延长生存，改善症状，缩小肿块。但是单独化疗很少能达到治愈，缓解期多不足1年。苏晓东等[2]的研究也表明采用单一的治疗方法效果均不佳。有的资料表明，非手术治疗者多在2年内死于局部复发和远处转移，即使LD的病例2年生存率也低于20%，少有生存5年以上者。
3 小细胞肺癌的综合治疗
近年来的一个重大的发展是采用对SCLC的综合治疗以达到根治目的。化疗与放疗的联合应用已确立为LD的标准治疗方案，而国内有人研究结果术前联合化疗可以提高手术切除率[3]。加拿大一组SCLC术后加化疗和放疗，5年生存率为31%。取得了令人鼓舞的结果。国内近年的研究结果也证明，手术加化疗和放疗在SCLC的治疗中取得了良好的效果。
吴哲彦等[4]对54例实施外科切除的SCLC病例进行研究，其中获得3年以上生存的病例达到25例(46%)，按术后病理分期划分，其中ⅠA为3例，ⅠB为6例，ⅡA为1例，ⅡB为3例，ⅢA为5例；按TNM划分，T2以下占大部分，达24例，N0的16例均为Ⅰ期病例，N2的5例均是ⅢA期病例；按治疗方法划分，Ⅰ期病例中的6例单纯实施手术治疗，Ⅱ期以上的病例全部为手术加化疗或者加化放疗；在术式上，部分或区域性切除为3例，单叶切除20例，全肺切除2例；在手术根治性上，根治性切除24例，姑息性切除1例，姑息切除是因左全肺切除后主支气管残端阳性(ⅢA期)。54例接受手术的SCLC病例3年生存率为44.4%，5年生存率为26.2%。其中Ⅰ期的3年生存率为64.0%，5年生存率为59.4%，其中的化疗组5年生存率为52.9%，单纯手术组为75.0%，两者差异显著；Ⅱ期的3年生存率为80.0%，5年生存率为53.3%，Ⅲ期的3年生存率为17.4%，5年生存率为8.7%。认为SCLC的Ⅰ期病例为手术适应证，只是对是否省略术后化疗需要进一步加以探讨。Ⅱ期病例期待在化疗后实施手术治疗，而对Ⅲ期病例如果化疗获得明显改善以及NC病例可能为NSCLC应考虑归入挽救性手术(salvage operation)的适应范围。
斋藤等[5]对52例接受手术切除的SCLC进行对比分析，按照术后病理分期划分，其中T1期25例，T2期21例，T3期3例，T4期3例，N0为22例，N1为9例，N2为17例，N3为4例。在手术方式上，叶切除36例，全肺切除11例，区段以下切除的缩小手术为3例，全部手术病例中的36例(69%)为相对根治性的完全切除，在化疗的41例中，有18例实施了放疗。全部病例的5年生存率为45%，中位生存时间(MST)43个月。在根治切除病例中，5年生存率67%，MST 66个月，而非完全切除病例，5年生存率为0%，MST仅为17个月，两者差异有显著性。用单变量解析法分析各预后因素，结论是根治性切除、N分期较早、实施化疗病例以及未实施放疗的病例预后良好，而用多变量解析法分析结果是只有根治性切除与预后相关，对T1～3N0的病例如果有望根治切除，仍然属于手术适应证，而对N1～2以上的病例，具体的治疗方针的制定有必要进行随机比较试验。
Eberhardt等[6]对经纵隔镜证实了的包括22例ⅡB/ⅢA以及16例ⅢB的46例SCLC病例进行多野照射，其中43例获得缓解，23例实施根治切除，全部病例的5年生存率为46%，MST为36个月，根治切除病例5年生存率和MST分别63%和68个月，认为包括手术方法在内的综合治疗对ⅢA以下病例是有效的。
石川等[7]通过研究认为，目前对SCLC治疗中术前化疗的意义已较清楚，治疗SCLC的中心虽然是化疗，术前实施化疗后再通过外科疗法在控制局部复发方面有作用。不管是临床Ⅰ期还是Ⅱ期SCLC，一经诊断就应该进行术前化疗，一般认为对临床Ⅰ期SCLC在外科切除后进行术后化疗，现在看有值得商榷之处。今后随着新的抗癌剂的开发以及分子生物学的发展，将会使疗效进一步提高，对SCLC术前化疗的意义会更加清楚。
木尾政洋等[8]通过研究认为，临床Ⅰ期的SCLC是外科治疗的良好适应证，而对临床Ⅱ期以上的LD病例首选方法仍然是采用EP方案的化疗，对取得PR以上应答的病例如降低为临床Ⅰ期，再进行第2周期的化疗，之后行外科手术治疗；对化疗应答不佳不能降低临床分期以及手术有问题的病例，则实施放化疗联合治疗。而对ED病例基本上不作为外科治疗的适应证[9]。牛岛千衣等[9]研究证实，对SCLC的LD病例，外科切除仅是局部控制的手段之一。
国内有术后15年仍健在的SCLC治疗病例且能够正常生活和劳动。他们对手术标本的病理学检查发现，术前接受1～2个疗程新辅助化疗者，肿瘤细胞部分或大部坏死、变性、裂解，少数术前病理确诊病例手术切除标本经反复切片检查，竟难以找到癌细胞。国内外文献报道SCLC经综合治疗后生存时间已与同期的肺鳞癌、腺癌相近。另外有临床人员研究认为采用化疗为主，综合应用放射治疗、手术治疗等手段，力争达到CR，能否争取CR是获得生存的关键，根据个体化原则，并适当给予中医药及支持治疗，仍有可能获得长期生存[10]。
从上述几组研究不难看出，对SCLC治疗中，化疗和放疗的联合应用已经确立为SCLC局限期(LD)的标准治疗方案[11]，综合治疗较单一治疗取得了良好的效果[12]。
4 SCLC综合治疗原则
(1)SCLC在确定综合治疗方案前，应力争明确病理学诊断(痰液、纤维支气管镜或经皮肺穿刺活检)。(2)Ⅰ期、Ⅱ期SCLC应手术治疗，ⅢA期患者尽量争取手术。(3)术前应行1～2个疗程新辅助化疗。(4)手术应切除原发肿瘤所在的肺叶或全肺，同时进行肺门、支气管旁及纵隔淋巴结清扫。(5)有肺门及纵隔淋巴结转移者术后应加放射治疗。(6)术后继续辅助化疗3～6个疗程。(7)预防性全脑照射酌情实施。(8)复合性SCLC的治疗方案应同SCLC[13]。
5结语和展望
近10余年的研究表明，SCLC接受包括手术在内的综合治疗者明显增加，对已病理明确诊断为SCLC的Ⅰ、Ⅱ期乃至部分ⅢIA期患者，如先进行正规化疗1～2疗程后再行手术，能明显提高生存率，若术后能辅以规范化疗和酌情预防性全脑照射等，可望进一步提高术后3年、5年生存率。
随着人们对人类基因组学、后基因组学及环境基因组学以及分子生物学方面研究的进展，将进一步清楚地认识到肿瘤发生的分子机制及环境因素、宿主免疫功能在其中的重要意义，不断解决全身控制的难题、宿主免疫能力的提高及耐药以及通过矫正基因错误，补充或动员基因的表达问题，充分调动机体免疫能力的基础上，开发出新辅助化疗(new adjuvant chemotherapy)药物以及靶向治疗制剂，有效杀伤肿瘤细胞。而对那些耐药的残存瘤细胞以及混合性肿瘤中的癌细胞，将通过手术方法加以去除。相信彻底治愈多数SCLC患者且提高其生存质量的时日不会太远。
参考文献
1 董志伟，谷铣之主编.临床肿瘤学.第1版北京：人民卫生出版社，2002670726.
2苏晓东，黄植蕃，戎铁华，等.综合外科手术治疗局限期SCLC 51例临床分析.癌症，2003，22：10991101.
3 卢金修，秦卫华，董经光.联合化疗治疗SCLC 12例.山东医药，2003，43：66.
4 吴哲彦,小田诚,太田安彦,ほか.小细胞肺癌に文寸する手术●广心.日胸,2001，60:201205.
5齐藤诚,古川欣也,三浦丰章,ほか.原发性小细胞性肺癌の外科的治疗成绩.日胸,2001，60:206210.
6 Eberhardt W,Stamated G,Stuschke M,et al.Prognostically orientated multimodality treatment including surgery for selected patients of smallcell lung cancer patients stages ⅠB to ⅢB:longterm results of a phase Ⅱ trial.Br J Cancer，1999，81:12061212.
7 石川真也,田中文启,和田洋巳.小细胞肺癌に文寸する术前化学疗法.日胸,2001，60:211218.
8木尾政洋,山川洋右,桐山昌伸,ほか.小细胞肺癌の外科治疗の现状.日胸,2001，60:219225.
9 牛岛千衣,一濑幸人.小细胞肺癌の集学的治疗における外科疗法の意义.日胸,2001，60:226230.
10 黄明彩，汪济东.以化疗为主综合治疗SCLC 31例临床分析.临床肺科杂志，2004，9：397.
11 Fetscher S,Brugger W,Engelhardt R,et al.Standard and highdose etoposide,ifosfamide,cardoplatin,and epirudecin in 100 patients with smallcell lung cancer:a mature followup report.Ann Oncol，1999，10:561567.
12 刘复生，孙燕，殷蔚伯，等.SCLC的临床病理与预后.癌症进展，2003，1：5356.
13 孙玉鹗主编.胸外科手术学.第2版.北京：人民军医出版社，2004207209.
作者单位： 050051 石家庄市，河北医科大学第三医院胸外科(张力克、王克诚)；河北省人民医院胸外科(王志康)
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