超敏Ｃ反应蛋白临床应用进展
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C反应蛋白(Creactive protein,CRP)是目前最有价值的急性时相反应蛋白，它的升高可以提示许多炎症事件的发生，长久以来被广泛应用于感染性疾病的诊断及监测。近年来的研究发现，炎症在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用，所以C反应蛋白这个极其灵敏的炎症指标在各种类型心血管疾病中得到了广泛的应用[1，2]。随着检测技术的进步，采用超敏感方法检测到的CRP，被称为“超敏CRP(high sensitive Creactive protein,hsCRP)”，现对超敏C反应蛋白的生物学特性、实验室检测方法及其在各种感染性疾病及心血管疾病的临床应用进展加以综述。
1 超敏CRP的生物学特性
CRP是一种主要由肝脏合成的蛋白质，因能与肺炎球菌细胞壁C多糖结合而得名，正常人血清中含量极微(平均值约为3.5 mg/L)，当有急性炎症、创伤和冠心病时CRP会升高[3]。CRP含5个多肽链亚单位，非共价结合为盘形多聚体，分子量为115～140 kD。白细胞介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素1(IL1)对CRP的生成有调节作用。CRP的生物学特性主要表现为能结合细菌、真菌等体内的多糖物质，在钙离子存在下，形成的复合物作用于C1q，激活补体系统，释放炎症介质，促进细胞间粘附和吞噬细胞反应，溶解靶细胞。在血管粥样硬化损害的早期还发现CRP与细胞膜形成的符合体附着在血管内皮细胞，导致血管内皮细胞损伤，促使了动脉粥样硬化的形成。由于各种原因的组织损伤导致血清中CRP深度的升高，同时还会出现一系列的全身反应，包括发热、免疫反应增强等急性时相反应，CRP的水平与炎症的出现及其严重程度具有相关性。
2 超敏CRP的实验室检测方法
临床实验室CRP检测一直采用透射免疫和散射免疫方法，这些方法的参考值范围变动很大，从3 mg/L到超过200 mg/L[4]。随着人们对于低水平CRP与心血管疾病关系的认识，这些测定方法的灵敏度远远不能满足要求。为了达到所需定量的检测精度，研究人员已经对现有的实验方法进行了改良和更新。Sanchez等[5]对一种改良的免疫浊度法进行了评价，其最低检出限为0.26 mg/L，日间变异系数在0.66 mg/L时为10%，在CRP浓度较高时也不受胆红素、血红蛋白、甘油三酯以及类风湿因子的影响。与传统的比浊法相比，其方法简单、快速，样本体积需要量小，提高了检测的灵敏度和准确度。Hafner等[6]也报道了一种在Olympus AU640分析仪上测定CRP含量更灵敏准确的免疫浊度法，其线性范围为5～200 mg/L，批内变异系数<2.25%，批间变异系数<3.1%。与其他方法的相关性好，r=0.999。
CRP的POCT新近也有报道，Roberts等[7]对微量床旁CRP检测法进行了评价，该方法的最低检出限为0.1 mg/L，线性范围在系统误差为10%和20%时分别为2～60 mg/L及0.3～60 mg/L；总变异在0.7～9.1 mg/L时为<8%。前带效应在CRP>500 mg/L时才会出现，但该方法在CRP>2 mg/L时准确性较高。CRP的临床检测目前也存在标准化的问题。有资料显示，目前hsCRP测定在各方法间甚至各试剂盒间仍然存在较大的差异，从而影响了患者个体资料与流行病学建立的正常值上限进行对照[8]。因此，需要临床实验室工作者不断的研究，建立一种对高值和低值CRP都适用的方法，从而为临床提供准确的诊断依据。
3 超敏CRP与感染性疾病
3.1 鉴别细菌与病毒感染
大量临床资料已经证实，在鉴别细菌和病毒感染方面，hsCRP同白细胞计数一样灵敏。当机体被细菌感染时，血清中的hsCRP浓度明显升高，升高的幅度与细菌感染的程度相符合；当被病毒感染时，hsCRP增高不明显，血清浓度正常或轻微升高。Sasaki等[9]的一项最新研究表明，在细菌感染的急性期，hsCRP显著升高，寡聚腺苷合成酶正常；而在病毒感染时hsCRP水平正常或轻微升高，寡聚腺苷合成酶水平升高。据此，可以将hsCRP与寡聚腺苷酶比值的10倍作为一个鉴别指标，在细菌感染时该指标为3.9～50，而病毒感染时明显降低为0～0.9，这个指标可以在发病最初的5 d内测定，从而区分感染的类型。
3.2 病情的监测
hsCRP在疾病发作6 h含量即迅速升高，持续时间与病程相当，一旦疾病恢复，hsCRP含量迅速下降，对临床有一个先驱的预报作用。若hsCRP持续升高或再度回升，提示必须予以重视，为此，在病程中作一系列的hsCRP测定，对观察病情是否加重、及早发现并发症及治疗监控等提供了有价值的信息。在监测女性人类免疫缺陷病毒感染者病死率方面新近有报道，hsCRP是独立于年龄、体重指数、血浆白蛋白、CD4淋巴细胞和HIV1 RNA之外的预测因子，病死的危险性与hsCRP升高的程度相关，根据hsCRP升高程度的不同危险性可增加3.4～13.6倍[10]。
3.3 抗生素的疗效观察
hsCRP在确定抗生素的疗效方面也发挥了重要作用。Melbye等[11]对11例感染A型溶血性链球菌的咽炎患者进行抗生素治疗，并同时记录其治疗前、治疗后1、2、3 d的CRP水平、体温和咽痛减轻程度等指标。结果显示，与治疗前相比，治疗后的1、2、3 d CRP分别下降34.1%、60.1%和73.5%，并且CRP下降的程度与症状的减轻和治疗后的天数明显相关(P<0.01)。
4 超敏CRP与心血管疾病
4.1 超敏CRP对健康人群首发心血管事件的预测价值
前瞻性研究证实，hsCRP不仅可用来评估未来6～10年出现心血管疾病发作的危险性，而且还是首次发生心血管疾病危险性的非常有效的预测指标。VanderMeer等[12]对临床hsCRP常规检测在预测冠心病发病的危险性作用进行研究，他们将hsCRP与其他心血管疾病的危险因子进行比较，结果表明，在校正了年龄和性别因素的影响后，发生心肌梗死的危险性hsCRP高值人群是低值人群的2倍，在校正了传统的心血管危险因素后，hsCRP的预测价值增加不明显。这是因为hsCRP的敏感性较高，但特异性不尽如人意，因此在临床上用于疾病预测时，还要与其他危险因子综合考虑，才能获得更准确的结论。在众多变量分析中，如肥胖、高血压、糖尿病、冠心病家族史及各种生化指标中，hsCRP和TC/HDLC有单独的预测价值，而且hsCRP对冠心病的预测价值明显高于传统的冠心病危险因素，如血脂、脂蛋白、载脂蛋白和同型半胱氨酸等。姜朝新等[13]对240例冠心病患者联合应用hsCRP浓度和TC/HDLC 2种指标判别，对冠心病患者的诊断阳性率(95.0%)高于分别应用hsCRP(85.0%)、TC/HDLC(76.7%)单一指标。虽然hsCRP与血脂均为冠心病的独立危险因素，但研究表明：两者联合预测模式是目前冠心病危险评估的最佳模型[14]。
4.2 超敏CRP对冠心病患者再发心血管事件的预测价值
不管在住院期间或出院时，hsCRP检测对于冠心病患者再发心血管事件均有预测价值。李文杰等[15]对72例AMI患者心功能按Killip分级测定CRP峰值，心脏事件组(包括出院后随访6个月内的心衰、再发心梗，严重心律失常、住院期间及随访期内的死亡)与出院后随访6个月内无心脏事件组相比，血清CRP峰值差异非常显著(P<0.01),检测CRP峰值水平除反映患者当时的心功能状态以外，尚可作为评价患者的近期预后指标之一。李爱华等[16]对170例不稳定心绞痛患者研究发现，CRP可以判断冠心病的严重程度，是冠心病形成的独立危险因子。不稳定型心绞痛(UA)患者CRP>4 mg/L，提示预后不佳，易发生急性心血管并发症，应积极预防。在UA患者中早期使用氟伐他汀可减少斑块炎症，加强斑块的稳定性，防止新的粥样斑块形成，减少急性心血管并发症的产生。从目前的资料看，比较一致的观点是冠心病患者入院时hsCRP>10 mg/L提示再发事件可能性大，出院患者hsCRP>3 mg/L即有预测价值。
综上所述，超敏CRP作为急性时相反应的一个灵敏指标，它的应用已从感染性疾病的诊断拓展到心血管疾病的预报和监测等多方面，随着超敏CRP检测技术的发展，CRP的临床应用前景将更加广阔。同时，CRP这个指标应当引起临床医生的重视，需要和科研工作者共同努力，以发挥其更大的医学应用价值。
参考文献
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5 Sanchez A,Mirabel JL,Barrenechea E,et al.Evaluation of an improved immunoturbidimetric assay for serum Creactive protein on a COBAS INTEGRA 400 Analyzer.Clin Lab,2002,48:313317.
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11 Melbye H,Bjorkheim MK,Leinan T.Daily reduction in Creactive protein values,symptoms,signs and temperature in groupA streptococcal phqryngitis treated with antibiotics.Scand J Clin Lab Invest,2002,62:521525.
12 VanderMeer IM,DeMaat MP,Kiliaan AJ,et al.The value of Creactive protein in cardiovascular risk prediction:the rotterdam study.Arch Intern Med,2003,163:13231328.
13 姜朝新,李志，严全能.hsCRP与TC/HDLC联合检测在冠心病诊断中的应用.第一军医大学学报，2004，24：576578.
14 王兰兰.心肌标志物的分类和临床应用.国外医学临床生物化学与检验学分册，2004，25：385389.
15 李文杰，陈次滨，卢雄，等.血清C反应蛋白对急性心肌梗死患者预后的价值.河北医药，2005，1：3536.
16 李爱华，苏毅.C反应蛋白对不稳定型心绞痛患者发生心血管并发症的预防及药物干预.河北医药，2005，1：3738.
作者单位： 301900 天津市蓟县人民医院检验科
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