癫痫儿童认知功能影响因素研究进展
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大多数的癫痫儿童智力正常，但有相当一部分患儿会存在暂时或持久的认知损害。据报道其发生率国外为20%～70%，国内为30%～40%，这一现象越来越被国内外神经科临床及科研人员关注。虽然癫痫对儿童认知影响较成人更明显，但现在儿童的研究仍明显滞后。除症状性癫痫的原发脑损害对认知有影响外，如脑损害的病因、部位、程度等，本文对癫痫儿童认知行为功能的其它影响因素研究进展综述如下。
1 癫痫发作对认知行为功能的影响
11 不同癫痫发作类型对认知行为功能影响
过去认为特发性全面性癫痫及某些儿童良性特发性癫痫综合征几乎不影响认知功能，如有异常认知表现，常归因于社会及环境因素。但近年有报告称全面性特发性癫痫患儿即使智力正常且发作控制良好，但认知仍然受到影响[1，2]。Henkin等[3]观察了24例特发性全面性癫痫和20例正常对照儿童，发现特发性全面性癫痫在注意力、词汇记忆、词语流畅性及连续良好的运动反应控制力方面与正常儿童对照组有显著差异。其中12例全身强直阵挛性发作儿童主要表现在口头与非口头注意力和即刻暗示回忆方面缺陷，而儿童失神癫痫在上述诸方面均有缺陷。Caplan等[4]对62例儿童失神癫痫(CAE)与91例正常儿童进行Achenbach儿童行为量表(CBCL)量表检查后报道，在社会能力方面儿童失神癫痫的学校得分(包括学习问题、成绩、能力等方面)低于正常儿童，在行为方面思维组织混乱、语言错误纠正倾向的得分较高，精神科行为诊断在临界水平。
儿童良性癫痫伴中央颞区放电患儿预后虽然良好，但研究表明在排除癫痫治疗因素影响后，这些患儿仍存在认知损伤。Papavasiliou等[5]对32例儿童良性癫痫伴中央颞区放电患儿书写语言功能进行了一项前瞻性研究，做了四项评估语言写作技巧的测试(包括Raven试验、拼写试验、诵读试验和阅读理解试验)及一项非词语认知试验(Bangor诵读困难试验)，表明这些患儿在书写语言技巧(尤其在拼写方面)、大声朗读和阅读理解方面明显落后于健康儿童，部分儿童还有诵读困难。Lindgren等[6]对32例儿童良性癫痫伴中央颞区放电患儿近5年随访中发现，在距第一次发作2.5年时，这些患儿在听说材料的学习记忆和执行程序功能方面较同龄健康儿童差，但其中26例在距第一次发作5年时检查，即时记忆、延迟记忆、视觉空间学习、听说材料的学习记忆和词汇听写方面与健康儿童无差异，且智商和非语言推理能力正常，仅在执行程序功能和词语流畅性方面仍逊于同龄健康儿童。
Banos等[7]研究了93例颞叶癫痫儿童及成人患者(左利手57例，右利手36例)，用韦氏学前儿童智力量表(WPSI)、明尼苏达多相人格问卷Ⅱ(MMPIⅡ)和MASQ问卷调查来记录其认知方面的主述，发现颞叶癫痫主要影响患者社会心理和情感功能，患者常主述有语言、视知觉能力、词汇记忆、视空间记忆能力减退和注意力缺陷，左侧病变的颞叶癫痫患者主述异常多于右侧病变的颞叶癫痫患者，尤以语言能力减退为显著。同时发现这些患者主诉与客观检查差异有显著性，表明其中存在明显的抑郁及沮丧情绪。
Caplan等[4]观察了90例复杂部分性发作的癫痫患儿，应用CBCL测查量表检查，发现这些患儿在社会能力方面学校得分低于正常儿童，在行为方面思维组织混乱、语言错误纠正倾向的得分较高，精神科行为诊断在临界水平。另外一项研究[8]观察了101例复杂部分性发作的癫痫患儿，发现除上述认知功能下降外还有分裂性及情感/焦虑性精神病理改变。此外，癫痫发作的频度、抗癫痫药物应用情况、发作时间长短及伴发热性惊厥等均可明显影响其认知状况。
LennoxGastaut综合征是在儿童期发病的难治性全面性癫痫，脑电图有慢棘慢复合波和快节律爆发，这种痫样性放电反映了神经皮层极度兴奋尤其为不成熟中枢神经系统的神经元和突触过度兴奋的特点，其影响了正常的脑发育机制并导致持久的认知损伤。在脑成熟过程中，反复与持久的癫痫发作本身可影响脑的发育，损害大脑皮层和海马。此外，抗癫痫药物应用、睡眠瓦解和社会孤立性存在也影响了认知发育和学习过程[9]。
12生命早期癫痫发作对认知行为功能影响
生命早期惊厥导致的脑损伤使脑更容易受到此后再惊厥所引起的损伤，这就是脑损伤的两点学说。但是否在第一次惊厥发作后就发生了这种高度易损性还不清楚。动物试验证明新生儿期癫痫发作可明显影响认知发育和突触形成，癫痫持续状态增强了不成熟脑组织对再次癫痫发作损害的易感性，并且这种易感性增强在癫痫持续状态后很快发生[9，10]。
13 慢性癫痫发作对认知行为功能影响
慢性癫痫发作可以损害认知，但也可以引起功能重组和行为补偿。儿童的语言功能较成人更易受损，但研究表明，既使9岁也可语言重组，最突出的是接受语言重组。大部分特发性癫痫慢性发作患者仅有轻度认知障碍甚至按临床标准可以正常。局灶隐源性或部分性癫痫慢性发作认知损害情况由其病变部位及功能区决定。认知损害的结果常与起病年龄早、发作频度及严重性、是否合并癫痫持续状态、病程过长及癫痫控制不满意等因素有关。有证据表明由于儿童脑不成熟其更容易受癫痫副面影响造成认知行为障碍，这与神经元的缺失、代谢紊乱及可出现MRI可见的影像学异常相符合[2]。
14临床下癫痫性电活动对认知行为功能影响
动物实验已经证实，频繁持续的癫痫性电活动一方面可以形成异常的癫痫性微环路结构，另一方面可干扰正常神经环路的形成，从而损伤正常的脑发育过程。有报道称临床下癫痫性电活动可以在开车时被抑制，也可以由患者的精神活动诱发。其可以影响认知行为，当完成复杂动作时，即使是0.5 s短暂性临床下癫痫性电活动也会影响认知。任务越复杂认知损害越容易表现出来，如简单和选择反应测试、短时记忆反应受损。婴幼儿和儿童早期的临床下癫痫性电持续状态可引起获得性癫痫性失语、孤独症样认知行为倒退或全面精神运动发育倒退。研究表明对临床下放电的患儿早期应用抗癫痫药物可以逆转其对行为、认知、语言的影响[2，11]。
2 抗癫痫治疗对认知行为功能的影响
抗癫痫药物通过对离子通道、神经传递、第二信使和其他过程进行调节，在抗惊厥同时也在某方面影响了正常的脑功能发育，包括学习、记忆、情感行为等，增加了药物的副作用。有报道称NREM期的记忆损伤也是抗惊厥治疗影响认知的副作用之一。
动物实验证实，传统的GABA能药物治疗机制对认知功能起决定性作用，氨己烯酸可引起词汇记忆减弱，患者自我描述有能量不足。服用托吡酯的患者在音素词频、记忆长度和工作记忆能力上明显下降，语言和记忆功能未受影响，Kockelmann等[12]报道称其副作用与剂量相关。Fritz等[13]研究了41例难治性癫痫的认知、情绪和健康相关的生活质量(HRQOL)，报道称托吡酯能持续影响额叶相关功能，虽然病初HRQOL患者主述认知语言等受到影响，但在治疗一段时间后会主述HRQOL恢复，然而客观上测查患者在词频、语言理解、工作记忆下降和视觉障碍等方面仍无好转。苯巴比妥可以引起警觉性、注意、语言、学习及记忆力下降，且不容易恢复。丙戊酸钠对认知的主要影响是语言方面和认知速度减慢。苯二氮卓类对认知的影响报告较少，一般认为在小剂量应用时认知也会受到影响。总之，目前临床应用的抗癫痫药物中，苯巴比妥和托吡酯被认为对认知损害影响相对较大。
抗痫作用主要针对Na+通道的药物对认知的副作用较小。左乙拉西坦不具有抗GABA能作用却有Ca2+通道作用对认知功能有正性作用。抗谷氨酸能药物具有双面功能，既能加强学习和记忆功能，又能提供抗癫痫药物神经保护功能。拉莫三嗪在治疗孤独症样行为倒退和脑电图爆发异常的患者中显示出很好的治疗效果。苯妥英钠虽然可以引起患儿智力下降、精神发育迟缓，但也有报道称其可以改善患者程序执行功能。卡马西平可以改善认知，被认为主要是由于其自身可以影响精神的作用和常被用于治疗颞叶癫痫的原因。但也有报道称卡马西平对手指敲击、颜色、数字符号替代及辨别反应有影响[13，14]。
总之，癫痫的治疗首选抗癫痫药物治疗，我们建议要根据癫痫发作类型、病情严重程度及药物疗效做出最适当的选择首先控制发作，遵守药物用量用法，密切观察疗效，同时注意对药物的耐受性和个体差异性。
其他治疗包括外科切除病灶可以部分改善患儿的认知行为功能。Majoie等[15]报告迷走神经刺激可以很明显的改善癫痫发作的频度和严重程度，而且进行神经心理评估发现迷走神经刺激本身对患儿认知和生活质量无影响。
3 社会因素
社会心理因素能影响患儿认知功能，妨碍学习潜能的发挥，使其学习能力下降。社会、学校特别是老师、家庭，尤其是父母，他们对患病儿童的支持和关怀可以有效避免或减少患儿的心理行为障碍，降低患儿神经心理的损害。最近研究结果更强调父母家庭对癫痫患儿认知行为社会能力的重要作用。
Caplan等[4]研究表明，失神癫痫和复杂部分性发作患儿虽然在辨别力、语言、人口可变性方面明显落后于同龄健康儿童，但在社会相互作用和能动性范围上与同龄健康儿童无差异。但通过评价其父母是否有低IQ行为、分裂性行为异常、未成年、社会关系差等可以预测出该癫痫患儿是否具有较低的社会评分。这进一步说明在社会能力方面，某些癫痫发作对患儿社会能力影响不明显，而父母因素对患儿此方面影响至关重要。
Fastenan等[16]研究了173例非智低的癫痫儿童，发现家庭环境可以降低由于写作及阅读方面的神经心理缺陷对儿童所造成的打击，那些有神经心理缺陷并且生活在无组织或无支持环境的家庭中的癫痫儿童，其不能完成学业的危险性更大，显示了家庭积极有力的干预对儿童认知行为的巨大影响。
4 认知行为功能的分子生物学研究进展
近年来，随着分子生物学研究的不断发展，与认知障碍有关的分子水平研究也逐渐深入。阿朴脂蛋白E4(ApoE4)等位基因被认为是颞叶癫痫记忆损伤的易感基因，而造成淀粉样物质在颞叶沉积。动物模型也证实了ApoE的多态性对脑功能损伤修复及新突触形成的造成负面影响。Gambardella等[17]对138例颞叶癫痫儿童及成人患者进行了神经心理和分子生物学研究，发现ApoE基因型与词汇学习障碍有关，为ApoE ε4等位基因的功能表达影响认知表现的程度提供了依据，并且提出具有ApoE ε4等位基因的患者癫痫病史越长认知缺损越重。这些研究为制定更好更合适的癫痫治疗策略提供了新的方向。
组织胺H3受体的药理功能和生化机制虽然还未完全阐清，但其研究已取得很大进展。组织胺系统是最重要的脑活动系统之一，H3受体调解组织胺和其他神经传递系统的活性。这个Gi/Go蛋白耦联受体的活性影响认知、睡眠波循环、肥胖和癫痫，目前的主要关注点是潜在的选择性H3受体治疗。另外，H3受体有功能构建系统，在人类和啮齿动物有多态性，对不同细胞内信号的传递输送机制有潜在的耦联性。研究H3受体的基因特性、功能复杂性，对控制认知障碍和睡眠波非常重要[18]。
总之，在治疗疾病的同时，人们越来越重视生活质量。认知及行为功能在癫痫患儿生活中凸现出来，其影响因素越来越受到重视，研究将不断深化，在此基础上癫痫患儿的生活质量将会得到更多改善。
参考文献
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18 Passani MB,Lin JS,Hancock A,et al.The histamine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders.Trends Pharmacol Sci，2004，25:618625.
作者单位： 602300 天津市儿童医院神经内科
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