马昌云 吴芳 孔繁义 宋翔

    机体的免疫反应首先是由抗原提呈细胞(APC)捕获抗原,经其加工处理后将抗原信息传递给 T、B淋巴细胞进而诱发一系列特异性免疫应答。因此,APC是机体免疫反应的首要环节,能否进行有效的抗原提呈直接关系到免疫激活或免疫耐受的诱导,其中树突状细胞(DC)是目前所知的机体内功能最强的APC。近年来,越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫特别是 T细胞介导的CTL反应在机体抗肿瘤中起着主导作用,而且最近 DC疫苗的临床Ⅰ、Ⅱ期试验也取得了令人鼓舞的结果,显示出DC疫苗在肿瘤等病的治疗中的巨大前景。因此DC疫苗尤其是 DC抗肿瘤的研究和应用倍受人们的关注。

    1 制备疫苗的 DC来源、生物学特性

    随着人们对 DC的深入认识和 DC的分离、纯化、培养技术的改进,现已能够从大多数组织中得到纯度较高的各具特异性的 DC,通过体外培养与扩增的方法,获得大量DC以满足 DC基础与临床研究的需要。目前一致认为,DC是具有典型树突状形状,膜表面高表达主要组织相溶性抗原复合体(MHC)Ⅱ类分子,能够移迁至淋巴器官和刺激初始型 T细胞增殖活化,并具有一些相对特异性表面标志的一类细胞。DC的分化阶段经历从前体 DC至非成熟 DC再到成熟 DC等的过程。非成熟DC具有摄取和加工处理抗原的功能,但其刺激初始型T细胞的能力弱。DC摄取抗原或接受到某些刺激因素,DC逐渐分化成熟,并表现出成熟DC的特征：细胞呈树突状形态;失去摄取抗原能力;能启动初始型T细胞反应等。有别于其他 APC,DC最大的特点是能够显著刺激初始型T细胞(naive T cells)增值,而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性 T细胞,因此DC是机体免疫应答的始动者,在免疫应答的诱导中具有独特的地位。DC是肿瘤细胞免疫中主导力量T细胞增殖和应答的诱导者,能促进 CTL和 Th的生成,一个 DC细胞能诱化 100～3 000个 T细胞[1]。近来研究发现,DC的功能还受许多生化因素调控,如DC缺乏NOX2氧化酶将会导致抗原提呈功能下降,如果 E-Cadherin黏附分子缺失,在体内诱导一种完全不同的T细胞免疫,即CD8+T细胞免疫耐受[2]。

    2 DC疫苗的抗肿瘤机制

    在肿瘤患者体内,只有 APC捕获并加工处理呈递肿瘤抗原后,才能形成针对肿瘤抗原的特异性 T细胞克隆,从而形成有效的抗肿瘤免疫效应[3]。其参与抗肿瘤的主要可能机制包括：(1)以肿瘤抗原体外冲击致敏 DC,以保证 DC对肿瘤抗原的摄取,DC成熟后膜表面易表达 MHCⅠ、Ⅱ类分子,并将肿瘤抗原提呈给TCR,同时 DC表达高水平协同刺激分子 B7-1、B7-2和 CD40,使 T细胞被激活;(2)DC与T细胞结合后,可通过分泌大量的IL-12诱导CD4 ......