樊永平 李玉坤

    近来动物实验研究表明PPARγ配体罗格列酮等能减少骨量、降低骨密度，且2型糖尿病(T2DM)患者应用噻唑烷二酮类药物(TZDs)增加骨量丢失和骨折风险。骨组织能表达PPARγ，治疗剂量TZDs调节PPARγ活性后对骨组织带来不良影响，相关基础研究和临床研究已经证实TZDs负性调节骨代谢，本文从不同方面就其对骨代谢影响作一综述。

    1 TZDs与 PPARγ

    TZDs作为PPARγ激动剂通过激活PPARγ降低外周胰岛素抵抗、增加外周葡萄糖利用、减少肝糖输出。PPARγ是一种对脂肪形成起重要作用核转录因子，参与调节糖代谢和骨代谢，由来自不同启动子四种转录子构成，PPARγ基因分为PPARγ1、PPARγ2和 PPARγ3、PPARγ3 表 达 形 式 不 清 楚，PPARγ1在骨、脂肪、肌肉等组织中广泛表达，而PPARγ2在脂肪细胞中特异性表达。内源性或外源性激活此受体会增加胰岛素敏感性影响能量平衡。T2DM主要是由胰岛素敏感性降低导致血糖升高，其病因很复杂，是一种多重复杂原因导致的异质性疾病[1]，可能与个体遗传背景和生活方式有关[2]。TZDs包括曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、环格列酮、尼格列酮、达格列酮等，曲格列酮由于其肝毒性退出市场，罗格列酮是PPARγ高亲和性配体和激活物，并作为胰岛素增敏剂被广泛用于治疗T2DM。

    2 TZDs、PPARγ和骨代谢基础研究

    2.1 TZDs、PPARγ与分子表达 罗格列酮激活PPARγ后抑制骨髓基质细胞和大鼠肝脏细胞胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)、胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGFIR)和胰岛素样生长因子结合蛋白4(IGFBP-4)表达，且罗格列酮使小鼠循环中IGF-Ⅰ浓度降低25%[3]。循环中IGF-Ⅰ变化发生于治疗开始后前4 d，与肝脏和外周脂肪 IGF-Ⅰ转录体降低有关[4]。IGF-Ⅰ、IGFIR 等组成主要生长促进信号系统调节胚胎期骨骼生长和生后骨骼生长。在远系杂交雄性和雌性小鼠中若IGF-Ⅰ单倍剂量不足会导致体重下降、股骨长度变短骨密度(BMD)降低。血清IGF-Ⅰ水平与体重和骨骼形态呈正相关，指出IGF-Ⅰ决定出生后骨骼大小和骨量多少[5]。罗格列酮还会使成骨细胞特异性基因Runx2/Cbfa1、Dlx5和α-1(Ⅰ)型胶原表达减少而脂肪细胞特异性脂肪酸结合蛋白aP2表达增加[6]。激活PPARγ后通过抑制转录因子核结合蛋白A1(Cbfa1)表达和DNA结合活性降低骨钙素表达。PPARγ天然配体15d-PGJ2和环格列酮还抑制BMP2 表达[7] ......