李华 王丽

    反复应用阿片类药物，机体启动适应机制，神经元及突触功能产生适应性改变，导致神经元及神经网络功能发生长期改变，是机体形成药物依赖和耐受的机制之一[1]。目前研究认为，阿片和其他成瘾药物具有共同的细胞和解剖通路，而受体后细胞、突触和神经网络的适应性改变是成瘾形成的关键[1]。阿片类药物与其受体结合后，通过升高胞浆内环磷酸腺普(cAMP)水平[2-4]和游离 Ca2+浓度(intracellular free Ca2+concentration，[Ca2+]i)[5-7]，分别激活 cAMP 依赖蛋白激酶 A(cAMP-dependent protein kinase A，PKA)[2-4]及钙调蛋白依赖蛋白激酶(calmodulin-dependent kinase，CaMK)[8-10]，使转录因子cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)的Ser-133磷酸化而激活CREB，从而持续调节其下游基因表达，参与神经元与突触的可塑性与适应性[2-4，8-10]。本文就 CREB 与阿片类物质依赖与耐受形成的关系作一综述。

    1 CREB及其活性调节

    1.1 CREB 作为多基因家族的一员，转录因子CREB主要通过cAMP反应元件(cAMP response element，CRE)介导cAMP和Ca2+依赖的基因表达。CRE由TGACGTCA序列组成，主要位于许多基因启动子内TATA盒上游100个核苷酸处[8]。CREB是由结构相关的蛋白组成的一个大家族CREB/ATF(activating transcription factor，ATF)中的一员，该家族与基因起动子内的CRE结合。至少10种基因产物属于CREB家族的一部分。通过不同的剪接，多数基因产生几种异构体，从而使因子数目增大。例如，CREB基因产生3种主要的因子(α、β和δ)。除了转录激活因子，CREB家族还包括转录抑制因子。例如，cAMP反应元件调节因子(cAMP response element modulator，CREM)至少包括4种不同的抑制因子，分别为CREMα，β，γ和可诱导的cAMP早期抑制因子(inducible cAMP early repressor，ICER)，可阻断CRE依赖的基因转录[8]。

    1.2 CREB的活性调节 酶复杂的级联反应调控CREB的活性。细胞外刺激通过升高细胞内cAMP或游离Ca2+，在数分或数秒钟后，CREB便被激活。随着胞外刺激引起胞浆内cAMP水平升高 ......