王素格 刘博玲 蒋树林

    非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是遗传—环境—代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征中的一种中间类型，大多由单纯性脂肪肝演变而来。进一步可发展为肝纤维化、肝硬化及肝衰竭，甚至肝细胞癌。近年来脂肪肝的发病率呈日益增长的趋势，在我国仅次于病毒性肝炎，已成为人们普遍关注的一个公共健康问题，但其发病机制目前尚未明确。众多研究表明胰岛素抵抗(IR)不仅是非酒精性脂肪肝(NAFLD)的触发因素，而且还可能是单纯性脂肪肝向NASH乃至肝纤维转变的中心环节[1-3];此外，NASH本身也可能诱发及加重IR。随着对胰岛素增敏剂尤其是噻唑烷二酮类药物作用机制的研究，发现这类药物的作用靶点可能在于一种核转录因子，即过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)。因而对PPARs的研究成为了一种新的热点，人们希望通过对PPARs与IR之间的关系的深入研究，找到一条能够改善NASH炎症程度及脂肪变性的途径。本文就近年来有关这方面的研究作一综述。

    1 NASH与IR

    大量动物及临床实验均证实IR是NAFLD发生、发展的重要机制。有资料显示，肝内脂肪变性通过刺激糖异生和c-JunN-末端蛋白激酶(TNK)途径导致胰岛素抵抗的肝细胞内脂肪堆积，同时扰乱正常胰岛素信号，加重IR，形成一个病理状态下的正反馈。而IR也同样促进NAFLD形成，当发生IR时，其对胰岛素敏感性脂肪酶的抑制作用减弱，脂肪组织大量动员，血清中游离脂肪酸(FFA)浓度迅速升高，肝脏对FFA摄取随之增加。早期代偿性高胰岛素血症尚能促使其大量转变为三酰甘油(TG)，当进一步发展时，载脂蛋白B(APOB)合成相对减少以及肝细胞的损伤导致大量TG无法运出，在肝细胞中贮积，而这种因素被认为是NASH重要致病因素[1];这时，一方面，肝细胞β氧化效应过度活化，导致了大量活性氧(ROS)的产生，从而形成了氧应激损伤，并促进了NASH的发生发展。另一方面，多余的FFA在肝脏中蓄积，而FFA具有很强的细胞毒性，它可以损害细胞膜、线粒体和溶酶体膜等，引起细胞内微器损害，而且还能明显地加强细胞因子如:TNF-α、IL-6、IL-8等的毒性，导致肝实质细胞脂肪变性、坏死、炎细胞浸润及加重IR等改变[4-6]。

    2 NASH与PPARs

    过氧化物酶体(peroxisome，简称P)是参与脂肪氧化细胞器 ......