郭淑芹 朱春英 张云良

    SIRT1即沉默信息调节因子1是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的组蛋白脱乙酰化酶，它参与糖代谢和胰岛素的分泌过程。SIRT1基因沉默或蛋白抑制导致SIRT1下调可以诱导胰岛素抵抗(IR)，增加SIRT1的表达尤其是在IR的情况下，可以增加胰岛素的敏感性，促进胰岛素分泌，降低血浆葡萄糖的含量，从而改善胰岛素抵抗，成为治疗糖尿病的新潜在靶点。

    1 SIRT1的基本结构

    SIRT1是第Ⅲ类HDACs(组蛋白去乙酰化酶)，从细菌到人类都高度保守，是Sir2的哺乳动物同源物，定位于第10条染色体的q21.3，基因长度为33 kb，无剪接变异，SIRT1主要定位于细胞核，也可位于细胞浆，有核浆胞质的穿梭运动。此外，它在胎儿及成人组织中广泛表达，在肝、脑、肾、脂肪、肌肉组织中高表达，并且相对特异地、均匀地表达在胰岛细胞中，胰岛之外的外分泌腺细胞几乎未见表达。

    2 SIRT1与糖尿病

    2.1 SIRT1与糖异生 SIRT1被认为是肝糖异生的一个调节因子，在空腹状态下机体主要依靠糖异生来维持血糖的稳定，然而在糖尿病患者中，肝糖异生则是高血糖的一个主要因素。SIRT1在禁食期间通过增强其底物PGC1-α的乙酰化作用，来诱导PEPCK、FBPase、G6Pase基因转录，增加肝糖原的输出，从而促进肝糖异生[1，2]除此以外sirt1可去乙酰化肝脏X受体，并且下调PTP1B导致胆固醇的转运增加，胰岛素抵抗减弱[3，4]。

    2.2 SIRT1与胰岛B细胞寿命

    2.2.1 通过能量限制，延缓 β细胞的衰老 降低能量的20% ～40%被称作能量限制(calorie restrict，CR)，CR上调SIRT1可提高胰岛素的利用率，促进胰岛素分泌，延缓β细胞的衰老.研究显示缺失SIRT1的能量限制的小鼠处于高代谢状态并且肝脏线粒体功能改变，此外还显示小鼠利用能量障碍[5]。在让β细胞特异性地高表达SIRT1的转基因小鼠中发现小鼠的糖耐量增加了，β细胞寿命延长且功能得以保持，在SIRTl基因敲除和能量限制时，SIRTl转基因后也可以直接增高胰岛素的敏感性。

    2.2.2 通过p53延长/缩短B细胞寿命:p53是SIRTl的生理性底物之一，SIRTl通过对p53蛋白第283位降低P53蛋白与DNA顺式元件的结合能力，并由此减少由其诱导的细胞凋亡。Luo等[6]研究发现，SIRT1与p53在细胞核中相互作用，使p53的lys382脱乙酰基来抑制p53调控的细胞凋亡 ......