王宝山 杨建旺 张继华

    研究表明，在肿瘤适应低氧过程中缺氧诱导因子(HIF)起着中枢纽带作用，HIF是肿瘤适应低氧，产生一系列低氧行为的中心环节，而最近研究发现，缺氧反应元件(hypoxia response elements，HRE)是介导细胞低氧反应的重要调控序列，HRE是一种缺氧敏感诱导性调控元件，在实体瘤内的活性较高[1]，在肿瘤细胞生长、浸润及转移等过程中发挥着重要的作用。HIF-1α在核内作为转录因子与相关基因启动子中的乏氧反应元件相互作用，激活基因表达。据此，通过基因工程技术，在相关基因的启动子中插入HRE就能使该基因选择性地在乏氧情况下表达，构建对放、化疗敏感的真核载体转染肿瘤细胞，使乏氧肿瘤细胞在表达乏氧基因的同时表达该基因，从而形成了乏氧介导的特异性肿瘤治疗系统，提高了肿瘤的治疗效果。由于HRE及HIF-1α靶向基因治疗具有特异性强、不良反应小和疗效可靠等特点，已成为现代肿瘤治疗学新的研究重点。下面就近年来缺氧反应元件同肿瘤放化疗及基因治疗的相关研究进展作一综述。

    1 HRE的结构、功能及作用

    HRE是位于低氧相关基因3’或5’端的一段DNA序列，它的核心序列可与HIF-1特异结合，受氧环境的影响，引发缺氧相关基因如血管内皮生长因子(VEGF)、红细胞生成素(erythropoietin，EPO)等基因的表达[2，3]。Semenza 等[4]发现，缺氧可诱导产生一种能与促红细胞生成素(EPO)3’端增强子特异结合的DNA蛋白，当恢复为常氧环境后，此蛋白的DNA结合活性迅速丧失，该DNA结合蛋白(转录因子)称之为缺氧诱导因子(HIF-1)，而EPO3’增强子第一部分DNA序列后来被定义为缺血反应元件(HRE)。HIF-1是哺乳动物体内一种重要的转录因子，由α、β两个亚基所构成，其中，H IF.1α可激活HRE。已知HRE的核心序列是(A/G)CGT(G/C)C，位于VEGF基因的5’或3’末端，在缺氧状态下，HRE与HIF-1α的结合可对病理性缺氧环境产生反应，激活VEGF基因表达的上调。另有研究表明，该调控过程的机制较为复杂，或许不同的机体细胞有着不同的信号转导通路[5，6]。

    缺氧可诱导细胞内十几种基因的转录和表达发生变化，对缺氧作出应激反应。包括红细胞生成素(erythropoietin，EPO)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及糖酵解酶，如磷酸甘油酸激酶(phosphoglycerate kinase，PGK)、烯醇化酶(enolase ......