高瑗

    婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI)是一种与婴儿期发病的癫痫性脑病，2001年国际组织命名为Dravet综合征(dravet syndrome，DS)。DS是一种发生率1/40000 ～1/20000 的癫痫性脑病[1]，男性发病率高于女性，比例为2:1，DS占3岁以下小儿癫痫7%[2]。DS是一种电压门控钠离子通道疾病，主要由遗传因素引起。目前为止，SCN1A，PCDH19，GABRG2，SCN1B基因等突变可能导致不同类型DS。本文将对DS研究进展进行大致介绍。

    1 发病机制

    1.1 SCN1A基因突变是导致DS的主要分子机制 SCN1A基因位于2号染色体长臂2区4带，大小为81 kb，是电压门控钠离子通道编码基因中的一个[3]，共26个外显子编码钠离子通道α1亚单位，电压门控钠离子通道由1个α亚单位和2个β亚单位组成，α1亚单位由4个同源区域组成，每个区域又含有S1～S66个跨膜区，S4区是电压感受区;钠离子经由S5和S6共同形成的门孔区从细胞膜外流入膜内[4]。研究发现约75%DS患者SCN1A基因发生变异[5，6]，其中至少70%患者SCN1A基因出现点突变，剩余的3% ～5%患者SCN1A基因拷贝数目变异[5-8]，拷贝数目变异常涉及片段缺失，偶尔也可见片段重复[9]。发生突变的患者中，90%为新发突变;仅有10%经遗传获得突变[6]:遗传获得的突变通常为错义突变，SCN1A基因错义突变患者有遗传性癫综合征家族史，父母通常有轻微性发热惊厥或者无异常症状[10-12]。Zuberi等[9]对超过 800 例 SCN1A突变的DS患者进行分析，结果证明50%为错义突变，并且该错义突变更容易影响电压敏感性和门孔区，剩余50%为截断突变。SCN1A编码区变异可导致电压门控钠离子通道变化，促使细胞容易兴奋，小的刺激即可引起神经细胞放电，引发癫痫。常规检测方法显示:DS患者SCN1A突变而其表型正常父母SCN1A未发生SCN1A基因突变，这一结果引发学者进一步研究，发现许多父母为生殖细胞或体细胞嵌合体[13-15]。最近一项研究表明SCN1A嵌合体比之前发生率更高[11]。Depienne等[11]发现在177例SCN1A突变DS患者中，19例突变遗传自父母，这19例中，有12例患者父母为为嵌合体，血液中突变细胞占0.045% ～85%，常规检测方法无法检测低水平嵌合，需进行等位基因特异性分析:不同组织和器官，如精液和血液的嵌合比例不同 ......