郭淑芹 马静静 张云良

    细胞凋亡和肿瘤多药耐药是目前制约肿瘤临床疗效的两个重要因素，多数抗肿瘤药物通过诱导细胞凋亡而发挥作用，如果发生凋亡逃逸即细胞抗凋亡能力提高如抗凋亡基因过表达或促凋亡基因丢失等，可能导致肿瘤细胞产生耐药性。细胞凋亡功能的异常不仅在肿瘤的发生与发展过程中发挥重要作用，还参与介导肿瘤细胞的MDR，使肿瘤细胞对多种化疗药物诱导的凋亡耐受而产生耐药性。许多调节细胞凋亡的因子如SIRT1、Survivin、PUMA等可参与耐药的发生。

    1 P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)

    P-gp定位于染色体7q21，含1 280个氨基酸，是一种由人类(Multi-drug resistance 1 gene，mdr1)编码的分子量为170 kD的跨膜糖蛋白，是ATP结合盒超家族(ATP-binding casette super family)成员之一，由两个包含跨膜区和ATP结合区的同源性片段组成。P-gp主要定位于细胞膜上，该蛋白广泛分布于小肠、胆管、胰腺等具有排泄和分泌功能的器官，其主要功能是通过结合ATP活化后将细胞内的药物泵出细胞外而降低胞内药物浓度，导致许多恶性肿瘤化疗失败。细胞耐药既是正常细胞维持自身稳定的防御机制之一，也是引起肿瘤化疗失败及肿瘤复发的主要原因。多药耐药基因表达的P-gp是化疗耐药的最有力指标，P-gp可以将肿瘤细胞中不同结构的药物如长春花生物碱类、蒽环类、表鬼臼毒素、秋水仙碱、紫杉烷类等泵出细胞外[1]。P-gp的含量和细胞内药物的积聚量和耐药程度呈明显的相关性。

    2 沉默信息调节因子1(silent information regulator type 1，SIRT1)

    SIRT1是依赖于NAD+的Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶，是sirtuin家族中研究最为广泛的成员之一，在体内可将组蛋白及多种非组蛋白去乙酰化，参与细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程，可延缓衰老，有“长寿基因”之称[2]，并能促进细胞生长、血管再生、血供重建、增强对化疗的耐药性，在肿瘤的发生、发展和耐药方面起重要作用[3]。研究发现，SIRT1蛋白在多种实体瘤中高表达，通过调节凋亡相关因子 p53[4]、C-MYC[5]、沉默抑癌基因[6]、促进 MDR1的表达[7]参与肿瘤的发生发展及耐药。在正常细胞中SIRT1是十分重要的抗衰老、抗代谢性疾病的蛋白，在肿瘤细胞中，正是SIRT1的抗凋亡作用使突变细胞逃避凋亡和衰老控制，而助于肿瘤或某些代谢性疾病的发生。

    5种临床肿瘤的活检标本和不同细胞来源的耐药细胞中 ......