李少星 余华 徐春琳

    卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，由于缺乏特异性临床表现及早期诊断方法，多数患者确诊时已为晚期，病死率居妇科恶性肿瘤首位。化疗作为卵巢癌的主要治疗方法，虽然多数患者初始反应敏感，甚至可达到近期缓解，但是由于化疗耐药的产生，最终导致治疗失败或死亡，严重影响了卵巢癌患者的远期疗效和总体生存率。因此，深入研究卵巢癌的耐药机制，寻找有效干预靶点，成为改善化疗效果和解决耐药问题的关键。本文就卵巢癌化疗耐药机制的相关研究综述如下。

    1 卵巢癌化疗耐药的分型

    肿瘤耐药性指肿瘤细胞对抗肿瘤药物表现为无反应的状态，是化疗失败的主要因素。

    1.1 原发(固有)性耐药 在治疗开始时癌细胞即对化疗药物不敏感，是肿瘤的固有特性。

    1.2 继发(获得)性耐药 原来对药物敏感的癌细胞群，在反复治疗，与药物屡次接触的过程中产生耐药性。多数卵巢恶性肿瘤的化疗耐药属于获得性耐药。

    1.3 原药耐药 肿瘤细胞对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性。

    1.4 多药耐药 肿瘤细胞除对一种药物产生耐药外，还对其他结构迥然不同、作用机制各异的药物产生交叉耐药。卵巢癌的化疗耐药常表现为多药耐药。

    2 卵巢癌化疗耐药的相关机制

    卵巢癌化疗耐药是一个多因素、多水平、多基因参与的过程，各机制之间相互交叉、相互影响。其中涉及药代动力学、药物作用靶点、DNA损伤修复系统、细胞凋亡调控、肿瘤微环境、细胞外信号转导通路、微小RNA、肿瘤干细胞及上皮间质转化等。

    2.1 化疗药物的药代动力学异常

    2.1.1 多药耐药基因1/P-糖蛋白(multidrug resistance gene/P-glycoprot-ein，MDR1/P-gp)MDR1编码的蛋白产物P-gp，是ATP依赖性跨膜离子转运泵。当P-gp与细胞内化疗药物结合后，由ATP供能将药物排出细胞，降低细胞内有效药物浓度，导致肿瘤细胞耐药。铂类等抗肿瘤药物诱导细胞表达MDR1是导致卵巢癌耐药的主要原因[1]。

    2.1.2 多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associative protein，MRP):MRP是ATP依赖性跨膜转运蛋白，主要转运负电荷分子，细胞毒药物在细胞内代谢为负电荷后被MRP转运出细胞。程国钧等[2]研究表明，化疗疗效不佳者，其肿瘤组织中MRP的阳性表达率高达83.3%，提示MRP与卵巢癌耐药相关。

    2.1.3 肺耐药相关蛋白(lung resistance associative protein ......