张明明 李娜 邹长鹏 马文华 安永辉

    ·综述与讲座·

    抗血管生成药物治疗晚期肝癌的应用进展

    张明明 李娜 邹长鹏 马文华 安永辉

    肝细胞肝癌；晚期；抗血管生成

    肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤死因第3位[1]，在我国恶性肿瘤死亡顺位中占第2位。由于发病隐匿，早期诊断困难，极大部分患者发现时HCC已处于晚期，手术治疗效果较差，放化疗对HCC敏感性较低，晚期HCC的治疗是当今HCC治疗方面的重大困难和关键点，而HCC是富血管恶性肿瘤，丰富的血管在临床上是一个潜在的治疗靶点[2]。本文综述了抗血管生成分子靶向药物、抗血管生成化疗药物及与其他治疗手段联合治疗晚期HCC的应用进展。

    1 抗血管生成分子靶向药物

    自1971年Folkman首先提出了肿瘤生长和转移有赖于新生血管形成理论之后[3]，人们逐渐认识到肿瘤的生长与血管的生成之间有着密切的关系。近年来，肿瘤抗血管生成治疗成为肿瘤治疗中的一种重要的手段。由于HCC是典型的富血管肿瘤，故以肿瘤血管形成为治疗靶点的药物在HCC中受到越来越多的关注。

    1.1 血管内皮生长因子受体拮抗剂 肿瘤的生长、侵袭依赖于新生血管生成，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)过表达与肿瘤新生血管生成关系密切，VEGF是目前最强的直接作用于血管内皮细胞的生长因子[4]，VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。

    1.1.1 贝伐珠单抗(bevacizumab)：贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体，由93%的人源和7%的鼠源部分组成。2004年2月被美国FDA批准上市，该药是FDA批准的第一个针对肿瘤新生血管生成的药物[5]，通过与VEGF的结合，阻断VEGF/VEGFR信号传导通路，抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。Schwartz等[6]最早报道将贝伐珠单抗单药用在HCC治疗，结果25例患者PR 2例，SD 18例，疾病进展期(TTP)为6.5个月。Malka等[7]报道了一项Ⅱ期临床研究，结果24例可评估患者中PR 3例，SD 13例，其中7例SD超过16周。由于单药治疗效果有限，有学者开始研究联合化疗提高临床疗效，Zhu等[8]报道了用奥沙利铂+吉西他滨+贝伐单抗治疗晚期HCCⅡ期临床研究，30例可评价疗效，结果有效率(RR)20%，中位总生存期(mOS)9.6月 ......