刘娜 吴晓莉 穆艳顺 张宝玺 赵晓庆

    ·综述与讲座·

    阿糖胞苷治疗儿童急性白血病的进展

    刘娜 吴晓莉 穆艳顺 张宝玺 赵晓庆

    项目来源：河北省卫生厅青年科学计划资助项目(编号：07061)

    阿糖胞苷；儿童；急性白血病

    阿糖胞苷(Ara-C)为细胞周期特异性抗代谢药物，它的化学结构是胞嘧啶与阿拉伯糖结合成的核苷，最早在1959年由加州大学伯克利分校合成，美国食品药品监督管理局在1969年6月批准Ara-C进入市场，广泛应用于白血病及其他恶性肿瘤的化学治疗。Ara-C用于治疗急性白血病已有40余年的历史，尤其在20世纪90年代提出的以中、大剂量Ara-C为主联合蒽环类治疗急性髓系白血病的化疗方案，明显缩短了维持化疗时间，提高了患者的缓解率，延长了无病生存时间。急性淋巴细胞白血病是儿童白血病的主要类型，约占3/4,随着化疗方案的改进和Ara-C剂量的不断调整，对于低中危患儿，降低了过度化疗引起的相关并发症和远期副作用；对于高危和难治性、复发患儿，提高Ara-C剂量，可增加缓解率，减少髓外白血病的发生。

    1 Ara-C的作用机制

    过去认为Ara-C是通过核苷转运系统进入细胞内，经脱氧胞苷激酶和其他核苷酸激酶代谢生成三磷酸腺苷(Ara-CTP)，后者为一种有效的DNA多聚酶抑制剂，它抑制DNA多聚酶并引导Ara-C掺入DNA中，导致DNA链接终止及影响DNA合成时双链的延长，强烈抑制DNA的合成，是作用于S增殖期的特异性药物。近年来，通过对Ara-C作用机制的不断研究，尤其是中、大剂量Ara-C应用以来，提出了新的关于Ara-C抗肿瘤作用的机理，包括Ara-C可以抑制拓扑异构酶，抑制胞磷脂的合成，其中讨论最激烈也得到普遍共识的就是认为Ara-C可以诱导细胞凋亡。基因Bcl-2是迄今研究最广泛的凋亡调控基因之一，功能是抑制细胞凋亡，延长细胞寿命，广泛地分布于以细胞凋亡为特征的组织中。刘兴元等人通过Ara-C与HL-60细胞共同孵育后研究，结果250 μg/ml Ara-C孵育48 h后，在光学显微镜下见到细胞核固缩，深染及染色质边集，透射电镜下见到典型的凋亡细胞，四唑盐法(MTT)检测显示Ara-C能明显抑制细胞的生长，流式细胞仪结果显示，细胞凋亡百分率随作用时间的延长而上升，而Bcl-2蛋白则随之降低[1]。证实Ara-C是通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，提示Bcl-2参与Ara-C诱导细胞凋亡的过程。同时报道指出Ara-C对细胞生长的抑制作用存在浓度依赖性，提示临床可以通过增加Ara-C的剂量更好地发挥抗肿瘤作用 ......