闫利红 张志新 周冰侠 陈雪 李向阳 王小娟

    ·综述与讲座·

    子宫内膜癌早期诊断的研究进展

    闫利红 张志新 周冰侠 陈雪 李向阳 王小娟

    子宫内膜癌，早期诊断；基因突变，DNA甲基化

    子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。全球每年约有14.2万女性患子宫内膜癌，4.2万人死于该疾病，且其发病率呈逐年上升的趋势[1]。在我国女性生殖系统恶性肿瘤中，子宫内膜癌的发病率位居第二位。根据临床特点、病理形态和预后因素，子宫内膜癌可分为两种类型[1]：Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，比例高达80%，多发生于处于绝经期或绝经前期的女性，并多有暴露于无拮抗的内源性或外源性雌激素的病史。Ⅰ型子宫内膜癌多为子宫内膜样腺癌，肿瘤分化程度较好，恶性程度一般较低，其预后也比较好，5年的生存率在74%左右[2]。Ⅱ型子宫内膜癌，是非雌激素依赖型，多发生于萎缩的子宫内膜中，多为浆液性乳头状廇、透明细胞癌等少见肿瘤。该类型肿瘤属高度恶性肿瘤，预后比较差，5年的生存率在27%～42%[3]。 Ⅱ型子宫内膜癌常见于绝经后女性，目前猜测可能与年龄和盆腔放疗有关[2,4]。

    1 子宫内膜癌的发病机制

    子宫内膜癌的发生过程是内外多种因素相互作用的结果，目前研究较多的主要有相关基因突变以及DNA甲基化模式异常。

    1.1 子宫内膜癌细胞中的基因突变 从正常的子宫内膜细胞向肿瘤细胞的转化过程是一个多步骤的渐进过程，其中包括了参与子宫内膜正常维持和发育的多种基因的突变过程。这些重要的基因可以分成三类：原癌基因，肿瘤抑制基因和DNA修复相关的基因。这些基因的突变和异常在两种类型的子宫内膜癌中有所不同。Ⅰ型子宫内膜癌中，细胞多表现为近双倍体的正常核型，并常伴有微卫星序列不稳定性[microsatellite instability(MSI)，占20%～30%]，以及PTEN(占30%～60%)、K-RAS(占10%～30%)、β-catenin(占28%～35%)和PIK3CA(占25%)等基因的突变[5,6]。其中PTEN基因的突变失活被认为是子宫内膜癌发生最早期的事件之一。PTEN基因的失活与微卫星序列不稳定性均可发生在子宫内膜组织形态还未发生异常之前[5]。Ⅱ型子宫内膜癌中，细胞多为非整倍体，Ⅱ型子宫内膜癌的发生常与p53的基因突变和多染色体的杂合性丢失有关[5]。

    1.2 DNA甲基化与子宫内膜癌的发生 DNA甲基化作为一个重要的表观遗传过程，可以在不影响基因的序列前提下改变基因的活性。这一反应是由DNA甲基化转移酶完成的 ......