阎晓路 高哲 孙云

    乳腺癌目前已成为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在女性肿瘤中位居第二[1]。2010年《中国乳腺疾病调查报告》指出中国乳腺癌患者约占全球的15%，其数量已超过20万例。2011年美国权威杂志公布乳腺癌占女性新发恶性肿瘤的30%，在美国女性恶性肿瘤的发病率位居第一。根据大量研究报道，胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)参与正常乳腺的发育并在乳腺癌的发生、发展中有重要作用，与乳腺癌的预后密切相关。

    1 IGF-1和胰岛素样生长因子-1受体(Insulin-like Growth Factor-1 Receptor，IGF-1R)

    IGF系统于1957年由Salman和Daughaday发现，是氨基酸序列与胰岛素相似的多肽类细胞增殖调控生长因子，由胰岛素样生长因子-1及其受体、胰岛素样生长因子-2及其受体以及六种结合蛋白组成。整个系统通过调控细胞的增殖与凋亡来调节个体的生长发育及肿瘤的发生发展。

    IGF-1由位于第12号染色体上的基因编码，是含有70个氨基酸的碱性单链多肽，与胰岛素有60%的同源性。机体的肝脏、脂肪、骨髓、脑等器官组织都能合成和分泌IGF-1，而循环中的IGF-1主要来源于肝脏。影响肝脏合成IGF-1的主要因素是生长激素、胰岛素和营养状况。

    IGF-1R为跨膜蛋白，由两条共价多肽链α亚基和β亚基构成。配体结合胞外的α亚基，其中IGF-1R与IGF-1结合的部位为半胱氨酸富集区域。β亚基富含酪氨酸激酶，为IGF-1R的跨膜结构。配体IGF-1与IGF-1R的胞外α亚基结合后，引起跨膜IGF-1R的β亚基结构改变，激活酪氨酸激酶，使下游底物发生一系列的磷酸化作用，通过激活PI3K/Akt或MAPK信号通路，使Bcl家族中的BAD蛋白发生磷酸化失活，从而减少细胞凋亡。同时，MAPK通路还可以激活核内的核转录因子，促进细胞增殖[2]，与肿瘤的发生发展直接相关，干扰该受体的配体依赖性激活有望成为乳腺癌的一种潜在的治疗措施。

    2 IGF-1和IGF-1R与乳腺发育

    出生时乳腺由脂肪垫组成。女性乳腺发育始于青春期，雌激素、泌乳素、生长激素等都参与了乳腺的发育过程。升高的雌激素水平促进乳腺管的形成，生长激素、雌激素能刺激乳腺组织末端乳芽形成(terminal end buds，TEBs)。但 Ruan 等[3]发现在垂体切除的动物中给予IGF-1能直接刺激乳腺发育，并进一步在IGF-1敲除的雌性小鼠中发现生长激素不能直接刺激乳腺组织末端乳芽形成 ......