陈莉

    ·综述与讲座·

    DNA甲基化在肿瘤发生中的作用

    陈莉

    DNA甲基化转移酶；组蛋白去乙酰化酶；甲基化结合蛋白;肿瘤

    在肿瘤形成过程中，表观遗传学机制越来越受到重视。即DNA突变时核苷酸序列不变，通过碱基修饰的改变导致基因表达水平的变化。其中，一个重要机制就是DNA甲基化。DNA甲基化就是在DNA复制后，DNA在甲基转移酶催化下将S-腺苷甲硫氨酸(SAM)上的甲基连接到DNA分子的腺嘌呤碱基或胞嘧啶碱基上，进行DNA修复的过程。负责DNA甲基化作用的酶称为DNA甲基化转移酶(DNA Methyltransferases，DNMTs)。DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸中的胞嘧啶[1]，它对于维持染色体结构的稳定性，保障基因组表观遗传信息在亲代细胞间的正确传递起着重要作用。除此之外，DNMTs还直接参与基因的转录抑制和DNA复制的正确起始等。人类DNA甲基化系统的功能异常将会导致胚胎发育异常，亦可诱发恶性疾病甚至肿瘤的发生。近年来，国内外开展了许多有关DNA甲基化的分子生物学及其作用机制的研究，本文就相关研究现状予以综述。

    1 DNMTs家族介绍

    目前在哺乳动物中发现了3类DNMTs、Dnmt1、Dnmt2和Dnmt3，其中Dnmt3包括Dnmt3a、Dnmt3b和Dnmt3L，Dnmt3L缺乏有效的催化结构而无催化活性，但能够增强Dnmt3a、Dnmt3b的甲基化活性[2]。Dnmt2的结构和功能尚不十分明确[3]，目前研究认为它的DNA甲基化酶活性可能非常弱,而且识别位点并非CpG位点,在体外酶活性实验中,常常难以观测到DNA甲基化酶活性。Dnmt1和Dnmt3a、Dnmt3b在DNA甲基化修饰过程中起主要作用。人类DNA甲基化的完成主要通过Dnmt1和Dnmt3a、3b的作用。Dnmt1定位与染色体19p13.2，主要功能是在每次DNA复制后，对新合成的DNA链进行甲基化修饰，并维持甲基化状态的稳定，也是非CpG位点从头甲基化所必需的甲基化转移酶[4]。DNMT3a定位于人染色体2p33，DNMT3b定位于人染色体20q11.2，两者的功能主要是催化DNA甲基化新生位点，并在胚胎中建立起新的甲基化模式，即催化非甲基化的DNA成为甲基化的DNA，主要参与DNA的从头甲基化[5]。

    2 HDACs家族介绍

    目前在哺乳动物中已发现18个组蛋白去乙酰化酶( histone deacetylase，HDAC)，依据与酵母蛋白的同源性这些酶被分为三类 ......