赵凡 余洁

    ·综述与讲座·

    可待因复方制剂所致的不良反应

    赵凡 余洁

    可待因复方制剂;不良反应;超快速代谢者;滥用

    可待因(Codeine)是从罂粟属植物中分离出来的一种天然阿片类生物碱。进入人体的可待因约有10%经代谢转化成吗啡，其药理作用与吗啡相似，但呼吸抑制作用较吗啡轻，成瘾性也较吗啡弱，被联合国列为十种成瘾性较低的麻醉药品之一，其复方制剂被临床广泛的应用于无痰干咳、剧烈和频繁的咳嗽以及中度以上的疼痛。近年来，由可待因复方制剂引起的不良反应事件报道逐年增多，2013年2月20日，美国食品药品管理局(FDA)发出公告[1]，由于扁桃体或腺体切除术后的儿童使用可待因镇痛有致命风险，将在可待因类产品说明书中添加黑框警告，以禁止其在此情况下的使用。这一事件再度引起了医药界对于可待因复方制剂安全性问题的讨论。笔者通过计算机检索，对近年来国内外可待因复方制剂所致不良反应的文献报道进行整理分析，以供临床合理用药参考。

    1 可待因复方制剂对其超快速代谢者的致命风险

    近年来，欧美各国的药品管理机构相继发出公告，以警示超快速代谢者使用可待因复方制剂的风险。2007年8月17日，FDA发布公告:哺乳期母亲服用可待因复方制剂可能导致婴儿发生严重的不良反应，如果服用可待因复方制剂的母亲为可待因超快速代谢者，则其哺乳的婴儿过量摄入吗啡的风险就会升高。公告中同时列举了一个2006年的案例，一个13 d的健康婴儿因吗啡摄入过量导致死亡，该婴儿的母亲因手术止痛而服用可待因复方制剂，使用剂量低于常用剂量，然而遗传学试验结果证实该母亲是一位可待因超快速代谢者。

    2012年8月，FDA发布相关信息称正在对可待因复方制剂的安全性进行审查，其对1969年至2012年期间FDA不良反应报告系统(AERS)数据进行的检索发现了13例与可待因复方制剂使用相关的儿童死亡病例，患儿年龄在21个月至9岁之间，多数病例(11例)涉及扁桃体切除(8列)或呼吸道感染(3例)，数据文献中7名患儿的细胞色素P450 2D6(CYP2D6)的代谢状态被提及[2-5]，其中3名患儿被鉴定为超快速代谢者，另3名患儿被鉴定为广泛型代谢者，另一名患儿可能是超快速代谢者。2013年2月20日，FDA在其官方网站正式发出黑框警告，以警示扁桃体或腺体切除术后的儿童使用可待因类产品镇痛的致命风险。2013年8月2日，欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)发文[6]，禁止可待因类产品用于因阻塞性睡眠呼吸暂停综合征而接受扁桃体手术切除或腺样体切除术的18岁以下儿童 ......