赵凡张宁

    他汀类药物非降脂作用研究进展

    赵凡张宁

    【关键词】他汀类;多效性;临床应用

    作者单位: 430070武汉市，广州军区武汉总医院药剂科

    他汀类药物( statins)是羟甲基戊二酰辅酶A ( HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前唯一降低心脑血管疾病死亡率的调脂药。近年来，随着他汀类药物的广泛应用和对其作用机制的深入研究，发现其尚有诸多具有临床意义的非降脂作用，即他汀类药物的多效性。本文中对他汀类药物非降脂作用的研究进展做一概述。

    1 他汀类药物多效性的作用机制

    大量基础和临床实验证明，他汀类药物的多效性与其抑制甲羟戊酸合成途径减少了类异戊二烯化中间产物的合成，特别是焦磷酸香叶酰香叶酯( Geranylgeranylpyrophosphate，GGPP)的合成，进而抑制了小G蛋白Rho的异戊二烯化及其下游靶点Rho激酶的激活密切相关[1]。Rho激酶在人体内广泛表达，Rho/Rho激酶信号通路则是人体内普遍存在的一条信号转导通路，该通路参与调节细胞的多种生物学行为和功能，包括细胞形态的维持、细胞的增殖与凋亡、细胞的黏附与迁移、基因表达等，他汀类药物正是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路，发挥调脂作用以外的多效效应[2]。

    2 抗肿瘤作用

    他汀类药物抗肿瘤作用及其作用机制是研究者近年来关注的热点问题。丹麦哥本哈根大学研究人员分析了该国1995至2007年期间确诊的近3万名40岁以上癌症患者的数据，其中近1.9万名患者在癌症确诊前有服用他汀类药物的历史。研究人员发现，和从未服用过他汀类药物的癌症患者相比，服用过此类药物的癌症患者死于癌症的比例要低15%[3]。越来越多的临床试验证明，他汀类药物对多种恶性肿瘤如结肠癌、肺癌、黑色素瘤、纤维瘤、白血病等有明显的抑制作用。近年来的研究结果认为，他汀类药物主要是通过促进癌细胞凋亡而非化学毒性来达到抗肿瘤作用[4]。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶从而阻止HMG-CoA转化成甲羟戊酸( MVA)，而MVA代谢通路是细胞生长和分化的基础，如细胞膜的形成和与细胞分裂、分化有关的GTP酶的异戊二烯化。异戊二烯化是许多蛋白定位在细胞膜上藉以发挥各种作用的关键，异戊二烯化后的信号蛋白更易于靶向定位到细胞膜上，而细胞膜上的定位是G蛋白( Rho与Ras等)信号传导活动的关键。其中Rho的激活提示可能与炎症激活、抑制细胞凋亡以及促进细胞转移等有关;而Ras被指出与结肠癌有关。由于他汀类药物对异戊二烯化的抑制作用 ......