刘琼 卫家芬

    据统计，10年后全球糖尿病的患病率将达到四成以上[1]，其中90%以上的人群为2型糖尿病患者[2]。随着病情的发展、病程的延长，胰岛细胞在功能和数量上的逐渐衰退，使血糖水平的稳定性难以维持，要想血糖值达标就必须及时更替降糖药物种类、调整用药的剂量，目前常用的口服降糖类药物，多是通过促进胰岛素分泌或增强胰岛素的敏感性来达到降糖的目的，均不能对胰岛细胞功能的损伤及衰竭进行本质上的修复。由于逐渐减弱或消失的内源性胰岛素反应性，大多数2型糖尿病患者在诊断后10年内，将从口服药物治疗替换到胰岛素注射治疗上，给患者的生活带来极大的不便[3]。如何唤醒胰岛细胞功能，推迟糖尿病的发展进程，尽可能的延期或避免胰岛素的使用，提高患者的生活质量，已经成为现代医学的攻坚点。糖尿病临床指南推荐糖化血红蛋白的指标应该控制在7.0%以内[4]，但据统计结果显示，在美国半数以上的糖尿病患者未能达标[5]，其根本原因为对于胰岛素或磺脲类药物的使用，增加了低血糖事件的发生，使患者发生危险的几率极大提升，从而导致了糖化血红蛋白的难以达标[6]。本文分析近年来对利拉鲁肽的研究进展，综述如下。

    1 药理作用

    胰岛素的分泌由多种因素相互调节作用，肠促胰岛素由进餐后肠道刺激分泌形成，主要分为胰高糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖的胰岛素释放肽(GIP)两种[7]。GLP-1可作用于心、肺、肾、胃肠道、胰腺、垂体和神经系统[8]，表现出诸如降低血糖、改善胰岛β细胞功能、延缓胃肠排空以及减少能量摄入等作用[9]。有研究显示，外源性GLP-1能促使2型糖尿病患者血糖水平的降低[10]。利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂类药物的一种，可根据体内葡萄糖水平的高低，来抑制胰高血糖素的分泌，调整胰岛B细胞对胰岛素的分泌，使葡萄糖的应答性得以改善，空腹和餐后血糖得到控制，发挥降低血糖水平的作用[11]。

    在结构上，利拉鲁肽与人天然GLP-1的同源性高达97%，是首个投入临床应用的 GLP-1类似物[12]。利拉鲁肽的给药途径为皮下注射，具有吸收缓慢，作用时间较长的特点。皮下注射利拉鲁肽，需要8 h左右的时间来达到血药浓度的峰值，其半衰期约为12 h，作用能达到全天性覆盖，具有24 h降糖作用，结果表明利拉鲁肽每天只需要注射1次就能保证全天血药浓度的稳定[13，14]。应用高葡萄糖钳夹技术，予利拉鲁肽或安慰剂的11例2型糖尿病患者的研究，结果表明利拉鲁肽具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，胰岛素分泌作用随着血糖水平的升高而增强，提示利拉鲁肽能在降低血糖的同时降低低血糖事件的发生几率[15] ......