刘海丽

    结直肠癌是全世界范围内常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率在所有恶性肿瘤中第三位[1]，相关死亡率居第二位[2]，但是近年来死亡率也有明显增加的趋势。流行病学统计显示在我国的一些大城市结直肠癌的发病人数也以每年4%的速度增长[3]。恶性肿瘤的发生不是一个偶然的事件，是体内外各种因素共同参与、基因改变或失衡起主要作用的十分复杂的生物学现象，抑癌基因在对抗癌基因激活的过程中表达缺失或者失活，是正常细胞转化为癌细胞的主要原因[4，5]。结直肠癌的发病机制尚不清楚，癌基因和抑癌基因的相互关系对其发生及转移的影响是近些年研究的热点。nm23家族是被学者们认定的一种抑制肿瘤转移的基因家族。肿瘤细胞的分化程度及转移情况都与其表达水平相关。本文就nm23及其家族成员在结直肠癌中的表达及其与发病、浸润、转移的关系做一综述。

    1 nm23的结构、功能及作用机制

    nm23是定位于19q21的人类正常基因，1988年从鼠K-1753黑色素瘤细胞系cDNA文库中被美国国立癌症研究所应用差别克隆杂交技术分离出来[6]，由24个内含子和5个外显子构成。

    nm23的作用机制包括调节细胞内二磷酸核苷酸(NDPK)能量池的大小，调控细胞分裂、转录过程，进而影响其发育和分化，其同源基因awd突变或表达下降可导致国蝇正常细胞异常分化，形态变异，广泛畸形及癌变，甚至死亡。

    1988年Steeg等首先发现nm23基因与癌转移能力有关，但机制尚未完全清楚，该基因mRNA水平及其编码产生的蛋白质在多种高转移表型的实验性肿瘤中明显减少，可能是起到对抗癌基因以达到抑制肿瘤发生及转移的作用。有研究发现，nm23蛋白可能属于分泌蛋白，具有多种蛋白质功能，如吞噬和运动，其氨基酸序列和活性与二磷酸核苷酸(NDPK)相同[7]，随后又证实nm23家族的成员都具有NDPK活性，与细胞的分化程度和增殖活性有密切关系[8-10]。nm23对抗癌基因的能力可能与其有跟NDPK相似的活性有关，它能够促使GDP还原成为GTP，因为GTP具有调节细胞膜蛋白的功能，从而使G蛋白激活，nm23可能通过这种方式来抑制肿瘤细胞转移的作用[7]。另一些研究发现，微管的分解和聚合与nm23有关联，其能够影响细胞骨架的状态，通过阻断肿瘤信息的传递和调节细胞内微管系统的状态而起到抑制肿瘤转移的作用[11]。有人研究nm23基因的表达与恶性肿瘤的转移及临床预后呈负相关，也就是说NM23表达水平越高，恶性肿瘤转移的可能性越小，患者的预后越好[12]。宋枫等[13]的研究证明nm23基因在结直肠癌中的表达与肿瘤细胞浸润和淋巴结转移过程中呈反向平行关系 ......