王德全 王玉国 刘保国 柴小磊 李志英 苗国英

    自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AID)是指以自身免疫应答反应导致组织器官损伤和相应功能障碍为主要发病机制的一类疾病，它的确切病因还不十分清楚。主要包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、多发性硬化症、天疱疮、大疱性类天疱疮等一系列免疫性疾病。AID 发病机制较为复杂，有研究表明细胞凋亡异常与其密切相关，有效促进T 细胞凋亡是维持机体的免疫稳态，纠正自身免疫反应的一个重要因素。临床上糖皮质激素(GC)是治疗自身免疫性疾病的重要药物，但有些自身免疫性疾病在治疗过程中会出现激素抵抗。关于GC 低抗机制已研究多年，仍然尚未解决。基于GC 的生物学效应需要通过GR 介导，因此GR 的变异有可能是GC 抵抗的原因。GR 的研究新进展，使从GR 角度解释糖皮质激素抵抗的机制成为可能。本文对糖皮质激素受体基因多样性与AID 的相关性研究进展作一简述。

    1 糖皮质激素受体基因的分子结构及发病机制

    GR 是核受体超家族中的一员，1999 年核受体委员会[1]正式命名糖皮质激素受体及其基因为NR3C1(nuclear receptor subfamily 3，group C，member1)。GR在各种动物体内分布，热休克蛋白90、热休克蛋白70和亲免素三种物质在细胞液中可形成一种可溶性结合蛋白，相对分子质量约3 ×105，沉降系数约为3 ～8 s，基因位于染色体5q31 ～q32 内，且包含10 个外显子[2]。GR 基因蛋白mRNA 经过转录，剪接，可以形成GRα、GRβ、GRδ、GRγ 四种mRNA 亚型。其中GRα 受体最活跃，GRβ 作为GRα 的内源性拮抗剂，不与配体结合，直接与糖皮质激素反应原件相结合，阻碍了GRα发挥生物学作用[3]。其他亚型促使h-GR/NR3C1 基因进行转录后修正[4]。糖皮质激素受体是由包含777 个氨基酸的蛋白质的单个多肽链构成。其类固醇结合亚单位分为三个功能区，在受体分子的终端，存在一个区域即功能区A，该区域主要负责与GC的连接。功能区B 负责DNA 的连接，位于氨基酸421～486。有一种复合物能促进DNA 的连接并决定其三级结构，由半胱氨酸残基和锌一起构成。功能区C，位于氨基酸1 ～421，是免疫原性和其他生物特性的载体，占受体容积的一半[5]。两个指纹状结构是与DNA结合的结构基础。配基激活的转录因子将特异靶基因水平上的转录信号转导给转录反应，是GC 依赖细胞内的GR 而发挥的。

    糖皮质激素的作用机制:GC 以被动扩散方式通过细胞膜进入胞质 ......