程延 刘明 李楠

    肺癌是当今全球发病率、病死率最高的恶性肿瘤之一。数据统计显示，2013年，美国新增癌症病例约170万例，癌症死亡病例约60万例，男性肺癌约占其中28%，女性约占其中 26%，而非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌病例的80%～85%[1]。目前，随着含铂类药物双药方案成为晚期NSCLC患者的一线治疗方案，化疗对患者预后的改善也随之进入了平台期。培美曲塞的发现，为NSCLC患者疗效的提升开拓了新的领域。2004年，培美曲塞被收入ESMO、ASCO、NCCN发表的NSCLC治疗指南，目前已被批准单药维持治疗非鳞状细胞癌NSCLC，与顺铂联用作为晚期非鳞状细胞癌NSCLC的一线化疗。短短十余年时间，培美曲塞已在NSCLC临床治疗中占有重要的一席之地，在一线治疗，二线治疗，维持治疗以及与其他化疗药物、分子靶药物、放射治疗等联合作用方面都发挥着重要的功能。但仍有很多未知领域等待我们继续探索和研究，充满了挑战。

    1 作用机制及药理学特点

    培美曲塞是一种新型抗叶酸代谢类细胞毒性药物，Calvert[2]对作用机制方面的研究表明，培美曲塞是多靶点药物，作用靶点是嘧啶和嘌呤合成过程中的多种酶，通过对靶点酶的抑制实现抑制肿瘤细胞DNA合成的作用。首先，培美曲塞和其多聚谷氨酸盐通过抑制胸苷酸合成中的限速酶胸苷酸合成酶(TS)，使DNA合成所必需的可利用的胸腺嘧啶减少，进而造成细胞增殖下降，特别是增殖速度极快的肿瘤细胞。其次，通过对二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制作用，使四氢叶酸的合成减少，从而抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成;此外，培美曲塞还通过抑制甲酰甘氨酰胺核苷酸转移酶(GARFT)，影响肿瘤细胞DNA合成，GARFT为嘌呤合成中的叶酸依赖酶。Racanelli等[3]补充，氨基咪唑甲酰胺核苷酸转甲酰酶(AICARFT)也是培美曲塞的作用靶点酶。

    药代动力学方面研究显示，培美曲塞在肾功能正常的患者体内消除半衰期约为 3.5 h，清除率为91.8 ml/min，培美曲塞与血浆蛋白结合率约为81%，最大血浆浓度和剂量之间存在线性关系[4]。此外，接受过多次培美曲塞化疗的患者以上各参数均未发生统计学变化。肾功不良的患者培美曲塞与血浆蛋白结合率较肾功正常者差异无统计学意义(P>0.05)。提示多次用药、肾功能差异并不是影响培美曲塞清除的因素。影响的主要因素有血清转氨酶、肌酐清除率和叶酸缺乏。此外，与铂类药物联合、口服叶酸或肌内注射维生素B12对培美曲塞的代谢也无明显影响。

    2 基础试验研究

    2.1 TS表达水平与培美曲塞疗效的相关性 基于药理遗传学和基因组学研究结论 ......