段国辰 郭涛

    非小细胞肺癌EGFR基因突变的研究进展

    段国辰 郭涛

    肺恶性肿瘤;EGFR基因;EGFR-TKI;分子靶向治疗;基因突变

    近年来，随着大气质量的下降，肺癌的发病率与死亡率持续增高，成为世界各地越来越受关注的焦点。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占占大多数，而因其无明显的早期症状，一旦临床中确诊时，NSCLC中大多数都已经是中晚期，从而错失手术治疗的最佳时机。传统的治疗方法如放疗、化疗在中晚期NSCLC治疗中占据主要地位，虽能改善近期疗效，但远期生存率结果不尽如人意。随着对肺癌的治疗方法不断提高与发展，其中最受到关注的是非小细胞肺癌表皮生长因子分子的靶向治疗，疗效最为明显[1]。本文旨在介绍EGFR基因的基本结构及其表达意义、检测方法、转移灶中的突变状态、EGFR抑制剂及其在非小细胞肺癌治疗中的疗效及意义。

    1 EGFR基因表达与功能的概述

    EGFR又被称为 erbBl/HERl，分别与 erbB2/HER2、erbB3/HER3、erbB4/HER4 组成 erbB(HER)家族，它是一种蛋白酪氨酸激酶受体，它由1 186个氨基酸残基构成。膜外区域由配体结合位点和2个富含半胱氨酸区域所构成，能结合具有激动功能的多种配体，主要有表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)和转化生长因子 2α(transforming growth factor 2α，TGF2α)[2]。EGF 或 TGF2α 与 EGFR 结合后，形成二聚体，结合1个ATP分子，激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，使胞内激酶区的数个酪氨酸位点发生自身磷酸化。EGFR二聚体化和磷酸化后，激活下游的ras/raf/MAPK(mitogen activated protein kinase)级联系统和磷酸肌醇激酶(phosphoinositol kinase)系统。成为下游信号转导的亲和位点，与多种参与有丝分裂的信号转导分子产生高亲和[3]。通过这些系统将有丝分裂信号从细胞外传递到细胞内，从而有效调节细胞对外界刺激的反应、细胞增生、存活、黏附、迁移和分化，细胞存活及生长状况等[3]。最后EGFR与配体的复合物通过胞饮作用进入细胞，被降解或再循环到细胞表面，完成信号转导。因此，一旦这种酪氨酸激酶的功能受阻，将会导致各种疾病产生。酪氨酸蛋白激酶过度表达时，会阻碍细胞程序死亡，使细胞的生长调控失控，始终处于增生状态，发展成为恶性肿瘤。临床研究表明 ......