冯丹阳王力明

    PCSK-9的发现及进展

    冯丹阳王力明

    【摘要】他汀类药物用来降低低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而极大降低心血管事件的发生率。但是，仍有一部分患者需要加用或更换使用其他降脂药物进一步降低低密度脂蛋白胆固醇。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型抑制剂(PCSK-9)被发现远期能够降低50%～70%的低密度脂蛋白胆固醇，从而引起研究人员关注，本文就PCSK-9的发现、发展历程及现状做以回顾和总结。

    【关键词】前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型抑制剂;低密度脂蛋白胆固醇;高胆固醇血症;心血管疾病

    目前，心血管疾病已经成为发达国家致死率最高的疾病[1]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)已经被证实为心血管疾病发展的独立有效的危险因素[2，3]。在过去20年里，他汀类药物作为降低LDL-C的有效一线药物，成功降低了心血管事件的风险[4，5]，减少低密度脂蛋白成为降低心血管疾病发病率和病死率最有效的方法。但是，目前仍然需要一个额外的替代性的降低LDL-C的有效药物来满足进一步的需求。特别是一些家族性高胆固醇血症(FH)患者，即使服用最大剂量的他汀治疗[6]，仍不能达到理想的LDL-C目标。除此之外，一些患者由于肌痛及横纹肌溶解这样的不良反应而不能耐受他汀类药物或者仅能适应极小剂量治疗。一系列临床试验证实前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK-9)是一种降低低密度脂蛋白的新类型药物[7，8]。在本文中，我们通过一系列临床试验总结回顾PCSK-9的历史和进展，并讨论一些PCSK-9可能预见的问题。

    1 PCSK-9概述

    1.1PCSK-9的结构和基本构能PCSK-9基因包含3 617个碱基，其中包含12个外显子，编码692个氨基酸，PCSK-9在肝脏、胃肠道、肾脏及神经系统中大量表达[8，9]。PCSK-9分子包含一个信号序列、一个前结构域、一个催化结构域和一个含有丰富半胱氨酸和组氨酸的羧基端构成。PCSK-9是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，其可导致肝细胞表面LDL受体(LDL-R)减少，进而使肝细胞对LDL-C颗粒清除能力下降[10，11]。

    1.2PCSK-9的发现2003年在一个法国家族突变的基因检测中，首次证实了PCSK-9的临床作用[12]。随后，PCSK-9基因成为继LDL受体和载脂蛋白B之外的第三个和常染色体显性的家族性高胆固醇血症(FH)相关基因，被称为PCSK-9获得功能基因突变。这三个基因依次影响心血管疾病患者血浆中LDL-C浓度 ......