张晶 舒丽莎 张林西

    ·综述与讲座·

    自噬通路中mTOR和Beclin1与肿瘤关系的研究进展

    张晶舒丽莎张林西

    细胞自噬是进化上保守的降解胞内受损的细胞器、异常蛋白质、外源微生物的溶酶体依赖代谢途径。研究证实，自噬与多种肿瘤细胞的恶性转化和肿瘤细胞的生长有关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和自噬相关基因Beclin1可通过调节细胞自噬活性而在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。目前，有关肿瘤细胞自噬性死亡的研究受到越来越多人的关注，它很可能成为肿瘤精确治疗的新靶点。深入研究自噬通路中相关因子，如mTOR和beclin1的具体作用条件及其机制，为基于自噬调节治疗肿瘤新方法提供更多的理论基础。本文现就对自噬通路中mTOR、Beclin1在肿瘤发生及发展中的作用及其治疗的研究进展作一简要概述。

    自噬;雷帕霉素靶蛋白(mTOR);Beclin1;肿瘤

    由溶酶体介导的细胞内物质的降解过程，即长寿蛋白或衰老细胞器被包裹入囊泡并与溶酶体结合形成自噬溶酶体，通过最终的复杂生化作用，消化其所包裹内容物的过程被称为自噬。其关键作用是实现细胞内环境的稳态，但由于过度激活，自噬亦可造成细胞的Ⅱ型程序性死亡。基于这一特点，通过研究合理运用自噬的机理为肿瘤的精准性治疗提供了新的思路。

    1 自噬的概述

    细胞自噬具有十分复杂的生理功能，主要表现为：(1)具有清除丧失功能的细胞质内成分，还可防止异常蛋白质的堆积；(2)降解产物可被再次循环利用，以合成新的生物大分子和 ATP 满足应激条件下细胞和机体代谢的需求；(3)过度上调自噬作用可以引起细胞“自噬性死亡”[1]。自噬过程涉及多种因子间的相互作用，目前已经鉴定出三十余种自噬相关基因(autophagy related genes，Atg)参与调节自噬的启动、延长和成熟的过程。自噬发生的起始阶段，雷帕霉素作用靶点(ma-mmalian target of rapamycin，mTOR)复合物通过去磷酸化后激活激酶(Unc-51 like autophagy acti-vating kinase 1,ULK1)复合物，ULK1复合物可与磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)组成核心复合物成分，并最终通过依赖与非依赖mTOR两种途径促进独立膜结构的生成。其中自噬核心复合物主要包括Beclin1、Ⅲ型磷酸肌醇-3-激酶(class Ⅲ phosphoinositide 3-kinase,PI3K3C)、磷酸肌醇-3-激酶调节亚基4(phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 4 ......