刘勇 庞国勋 王学超

    ·综述与讲座·

    胆固醇吸收调控药物临床研究进展

    刘勇 庞国勋 王学超

    胆固醇吸收是体内脂类来源的重要环节，过量的胆固醇吸收是引起高脂血症，导致心脑血管病的重要因素，严重危胁人类的健康。目前临床上治疗高脂血症疗效确切，但经常会引起肝肾损伤等不良反应。本文从胆固醇吸收机制出发，对近年来在研究抑制胆固醇吸收的降血脂药物进行综述。

    胆固醇吸收；作用机制；高脂血症；降血脂药物

    正常情况下，胆固醇是机体的生命活动中重要脂类物质，且不可缺少，参与构成细胞膜，为合成甾体激素、胆汁酸及维生素D的原料[1]。人机体内约50%胆固醇为自身合成，另外50%胆固醇是小肠组织从饮食中吸收而来。饮食胆固醇的过量吸收可使胆固醇代谢异常，引起血脂水平升高，形成高脂血症，进一步出现动脉粥样硬化，导致冠心病、脑中风、高血压及心肌梗死等严重心脑血管病症[2]。因此，了解胆固醇的吸收机制及研制高效能、低副作用的降血脂药物对于调节血脂代谢平衡及预防高脂血症等相关疾病具有重要的意义。

    1 小肠胆固醇的吸收机制

    胆固醇的吸收及胆汁的清除和排泄过程是影响人体胆固醇平衡的几个关键环节[3]。食物是小肠胆固醇的主要来源之一，当食物进入小肠后，经多种消化酶的作用释放出游离胆固醇和胆固醇酯，后者必须经胆固醇脂酶的作用，水解为游离胆固醇和脂肪酸后，再被胆汁酸乳化为球状微团，这种球状微团经主动转运穿越静水层屏障将胆固醇和脂肪酸运送到上皮细胞表面[4]。尼曼匹克(NPC1L1)蛋白在小肠胆固醇吸收中扮演先驱者角色，它是位于小肠刷状缘膜的多面体跨膜蛋白，能够通过microfilaments和clathrin/AP2复合物将胆固醇经囊泡内吞作用转入细胞内[5-7]，被吸收的胆固醇大部分被胆固醇酰基辅酶A(ACAT)催化形成胆固醇酯后，进一步与三酰甘油、磷脂及部分游离胆固醇和多种载脂蛋白如ApoB48等一起组装形成乳糜微粒，经由淋巴系统进入血液循环[8]。

    2 抑制胆固醇吸收的化学药物

    目前，临床上广泛用于治疗高脂血症和动脉粥样硬化疾病的药物主要以起效快、疗效确切的西药为主，主要包括他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂等。

    2.1 他汀类 他汀类药主要适用于饮食限制仍不能控制的胆固醇血症，主要通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的活性，减少细胞内游离胆固醇和肝细胞内中胆固醇的合成，且可增加细胞表面低密度脂蛋白受体， 扩大低密度脂蛋白进入细胞内的量，故降低血液中胆固醇含量[9] ......