徐清华

    ·论著·

    PARP-1抑制剂下调SIRT1基因表达诱导非小细胞肺癌A549细胞凋亡的机制

    徐清华

    目的观察PARP-1抑制剂Olaparib对非小细胞肺癌A549细胞凋亡的影响及可能机制。方法常规培养A549细胞，分别给予不同剂量Olaparib(0、5、10、20、50 μmol/L)和(或)SIRT1激动剂SRT1720(1 μmol/L)、SIRT1抑制剂EX527(1 μmol/L)处理24 h，MTT法检测细胞增殖，流式细胞术检测细胞凋亡，Western-blot检测细胞SIRT1及凋亡相关基因表达。结果Olaparib处理A549细胞24 h后，细胞存活率、SIRT1及抗凋亡基因Bcl-2蛋白表达逐渐降低，凋亡率及促凋亡基因Bax、Caspase-3蛋白表达逐渐增加，呈剂量依赖性(Plt;0.05)。单独给予EX527处理A549细胞能够模拟Olaparib的上述作用(Plt;0.05)，但SRT1720和Olaparib联合组能够拮抗Olaparib的上述作用(Plt;0.05)。结论PARP-1抑制剂Olaparib通过下调SIRT1基因表达抑制A549细胞增殖，并诱导其凋亡。

    非小细胞肺癌；PARP-1抑制剂；Olaparib；SIRT1；凋亡

    目前，我国肺癌发病率和病死率逐年升高，高居恶性肿瘤死因的首位，其中超过80%的患者为非小细胞肺癌[1]。现阶段，外科手术、放化疗及生物治疗是临床治疗非小细胞肺癌的常用手段，但患者5年生存率低，易复发，且不良反应明显[2,3]。因此，研究疗效确切、不良反应小的分子靶向药物对于非小细胞肺癌的治疗具有广阔应用前景。聚腺苷二磷酸核糖聚合[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制剂是新型抗癌药物，能够靶向抑制DNA损伤修复过程。体外试验和临床试验均证实PARP-1抑制剂具有较强的抗肿瘤效果[4,5]。然而，PARP抑制剂调控肺癌细胞增殖和凋亡的分子机制尚未阐明。沉默信息调节因子1(silent informationregulator 1，SIRT1)是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的组蛋白去乙酰化酶，参与调控DNA损伤修复、能量代谢、细胞增殖和凋亡等[6]。已有研究发现，SIRT1在结肠癌、前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤细胞表达上调，通过调控p53、Noxa等多种蛋白质的去乙酰化过程发挥抗凋亡作用[6]。本研究采用人非小细胞肺癌细胞株A549为研究对象，首先观察PARP-1抑制剂Olaparib对A549细胞增殖和凋亡的影响 ......