聂佳欢 侯世科 程明

    肝癌是癌症相关死亡的第四大常见原因，5年生存率为18%，其中肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌的90%，慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、酒精中毒引起的肝硬化是HCC的主要危险因素，其次是非酒精性脂肪性肝炎[1]。HCC的生物学行为较为恶性，但由于肝脏的代偿能力较强，在HCC早期并没有较为明显的症状，大多数在临床发现时已经处于进展期，且常合并严重的并发症，而根治性手术治疗，如肝脏移植、肿瘤切除及射频消融等只适合部分早期患者(大约30%)，2/3的患者确诊时已无法进行手术切除，因此选择合理的治疗方案十分重要[2]。对于晚期HCC患者，常规的全身化疗并不能改善患者的生存益处，临床三期试验研究显示：单用多柔比星、PIAF方案(顺铂、IFN-α、多柔比星和氟尿嘧啶)和FOLFOX4方案(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂)对HCC患者的临床治疗效果均显示为阴性，甚至可能增加部分患者的毒性[3]。近年来，分子靶向药物治疗成为肿瘤治疗的研究热点，该类药物与传统化疗药物相比，具有靶向性、高特异性、不易耐药、疗效显著且副作用小等优点，而目前用于HCC治疗的分子靶向药物主要分为一线药物(如索拉非尼、仑伐替尼)与二线药物(如瑞格非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗及免疫检查点靶向药物等)[4]。

    1 肝细胞癌的一线分子靶向治疗药物

    1.1 索拉非尼 索拉非尼(Sorafenib)是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，Ⅲ期临床试验结果显示索拉非尼可将晚期HCC患者的总体生存中位数从7.9个月提高到10.7个月，但索拉非尼组患者的腹泻、体重减轻、掌跖红肿综合征和低磷血症等不良反应发生率相对较高[5]。有荟萃分析显示，索拉非尼对所有HCC亚组患者均有益处，其中对于肿瘤局限于肝脏(无肝外转移)、丙型肝炎病毒阳性、中性粒细胞与淋巴细胞比值较低的HCC患者，索拉非尼的治疗益处更大[6]。

    目前，索拉非尼主要适用于肝功能保存良好(Child-Pugh A级)和巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer-stage， BCLC)C期或B期在局部治疗后有所进展的晚期HCC患者，在评估索拉非尼临床安全性和耐受性的研究中显示，使用索拉非尼治疗的BCLC B期HCC患者的中位总生存期为15～20个月[7]，Child-Pugh A级患者的总生存期中值为13.6个月[8]。索拉非尼已被广泛用于治疗不可切除的肝癌(HCC)，大多数研究也是在肝功能完好的Child-Pugh A级患者中进行的 ......