赵曰霞 邓莉

    中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)是中性粒细胞分泌的主要丝氨酸蛋白酶之一[1]。NE在机体的生理和病理过程中具有重要作用，一方面NE参与构成机体防御系统，协助清除病原微生物；另一方面，NE过度激活，在与内源性抑制剂之间失衡的情况下，直接参与组织损伤,与多种炎症相关疾病，如动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)，肺囊肿性纤维化(cystic fibrosis，CF)等疾病的发生密切相关，可作为这些疾病的防治靶点。本文对 NE及其在相关炎症性疾病发生发展中的作用机制进行综述和探讨，以期为以 NE 为靶点的药物开发与应用提供新视野。

    1 NE的基本特性

    1.1 NE的结构 NE是一种可溶性糖蛋白,由218个氨基酸残基组成，其三维结构是2 个 β桶结构形成的折叠,而每个β桶结构又包括6个反向平行的β折叠。其催化活性位点由天冬氨酸(asparagicacid，Asp)、组氨酸(histidine，His)、丝氨酸(serine，Ser)组成，位于2个β桶结构的连接处。NE 还含有天冬酰胺(asparagine,Asn)109 和 Asn159 两个糖基化位点，S1位点是半球形和疏水的，在确定NE底物特异性中起重要作用。NE以无活性的酶原形式合成，经过广泛的蛋白水解加工和翻译后修饰，才能转化为它的成熟形式，含有4对半胱氨酸残基形成的4对分子内二硫键，以维系分子结构的稳定。

    1.2 NE的分布与表达 编码NE的ELA2/ELANE基因(以前称为ELA2，新称为ELANE)在早幼粒细胞阶段中高度表达。ELA2/ELANE基因的表达主要在转录和翻译后水平上受到严格控制。中性粒细胞嗜苯胺蓝颗粒是NE的主要存储部位，NE还可存在于核膜[2]以及由细胞因子激活的细胞表面。未激活的中性粒细胞膜上也有 NE表达，活化的中性粒细胞膜表达的 NE(membrane-bound elastase,mNE)是未活化的20 倍[2,3]。此外，巨噬细胞、平滑肌细胞和肥大细胞也可表达NE[4]。巨噬细胞不仅在生理条件下表达NE，也可以在某些病理条件下诱导合成NE[4]。

    当中性粒细胞被细胞因子、细菌脂多糖、细胞松弛素B、佛波醇酯、钙离子载体等激活时,NE分泌到细胞外，约10%的NE与质膜外表面相结合[5]。NE能结合在细胞膜上，主要与含硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素的蛋白聚糖(HSPG和CSPG)的硫酸基团的静电相互作用有关[6] ......