朱兴文 鲁一兵

    Hippo信号通路参与维持细胞极性及器官的正常生长，调控细胞及器官的多种生物功能[1]。糖尿病患者存在β细胞分泌下降和胰岛素抵抗，长期的高血糖造成肾小管上皮细胞增殖异常、视网膜血管内皮细胞损伤、心肌细胞凋亡、下肢血管血流减少或闭塞等微血管和大血管并发症。目前的研究表明Hippo信号通路通过多种途径参与糖尿病以及糖尿病并发症的发生发展，现将Hippo信号通路在糖尿病中的研究进展做一综述。

    1 Hippo信号通路

    Justice等[2]于1995年首次报道Warts可以调控黑腹果蝇的细胞形态以及增殖，其后Harvey等[1]相继发现一条主要由Hippo激酶，Warts激酶以及下游转录调节因子Yorkie等组成的保守的Hippo-Yorkie激酶级联通路。在哺乳动物中，Hippo信号通路主要包括Ste-20样激酶(MST1/2)，大肿瘤抑制因子(LATS1/2)，以及Yes相关蛋白(YAP)和具有PDZ结合域的转录共活化因子(TAZ)等。其中YAP/TAZ是Hippo信号通路下游的关键分子，二者具有WW域、卷曲螺旋域、SH3结合域、TEAD转录因子结合域等共同的结构域并且功能上部分重叠。YAP/TAZ自身缺乏DNA结合域，需要与TEA结构域1-4(TEAD1-4)形成异二聚体，结合于远端增强子或近端启动子区域，从而调控靶基因的转录[3]。

    Hippo通路激活状态下，上游调节因子Merlin等首先促进丝氨酸/苏氨酸激酶MST1/2发生磷酸化，进而激活下游LATS1/2，活化的 LATS1/2可使YAP/TAZ丝氨酸残基 (Ser89-TAZ；Ser127-YAP)磷酸化，磷酸化的YAP/TAZ与 14-3-3蛋白结合、滞留在细胞质中并最终降解，无法进入细胞核发挥转录调控作用。在细胞间连接减少、遭受机械张力以及可溶性因子等刺激的条件下，Hippo通路被抑制，下游效应分子YAP/TAZ被激活，表现为蛋白磷酸化水平降低、稳定性增加、核内聚集增多、YAP/TAZ调控的相关基因(如Ctgf等)的表达增多[4]。Hippo通路的激活与抑制，与细胞周期调节因子CycE、癌基因Myc，以及 Wnt,EGFR等信号通路相互作用，进而影响细胞生长、增殖、存活等[4,5]。

    2 Hippo信号通路与糖尿病

    糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其发病率逐年递增。据统计，2017年全球糖尿病患者约4.51亿，国际糖尿病联盟(IDF)预测至2045年，糖尿病患者数量将达6.93亿[6] ......