牛晓东 吕欣哲 冯忠军

    肝素结合蛋白(heparin-binding protein,HBP)又被称为CAP37或天青杀素，是中性粒细胞受到外界刺激释放产生的功能多样的颗粒蛋白。因有广泛抗菌活性、趋化特性、促使血管渗漏，使其成为新兴的感染性疾病相关生物标志物。据有关研究发现HBP在脓毒症患者的早期诊断和疗效监测中优势尤为明显，在尿路感染、细菌性脑膜炎、肺部感染等其他感染性疾病中也有一定的应用价值，但HBP发挥其功能的分子机制尚不清楚，学者普遍认为的HBP受体尚未发现，体外重组HBP作为治疗干预作用的靶点有待证实，HBP的研究任重道远。本文就HBP的功能特性以及其在临床应用进展做一综述。

    1 概述

    1.1 肝素结合蛋白的发现 Shafer等[1]首次从人多形核粒细胞噬天青颗粒物中提取一种阳离子抗菌蛋白，因其分相对子量为37 kD所以被称为CAP37。后来Gabay等[2]从人多形核白细胞嗜天青颗粒中分离出一种未被鉴定的具有抗菌活性的蛋白质，并将其命名为天青杀素。Flodgaard等[3]利用肝素亲和层析技术分离出了对单核细胞和成纤维细胞具有趋化性HBP。CAP37和天青杀素的氨基酸序列、核酸序列、cDNAs显示CAP37、HBP、天青杀素属于同一种蛋白质[4-6]。

    1.2 HBP的生物学特性及定位 HBP是人多形核白细胞(polymorphonuclear leukocytes,PMN)迅速动员的一种多功能不活跃的丝氨酸蛋白酶同系物，其与中性粒细胞弹性蛋白酶的结构类似，且同源性为45%，与其他颗粒衍生丝氨酸蛋白酶的同源性为30%～70%[6]，由于取代了丝氨酸蛋白酶特有的2个残基而失去了裂解肽键的能力。免疫荧光显微镜显示HBP的定位接近质膜，深入分析分离空泡化后的中性粒细胞后核上清液进一步说明HBP储存在噬天青颗粒和分泌囊泡中，但也有一小部分可以在质膜中检测到，其中74%在噬天青颗粒中，18%在分泌囊泡中，8%存在于质膜上。并指出中性粒细胞成熟后更易于HBP的合成和动员[7]。

    1.3 HBP的功能

    1.3.1 抗菌活性及对血管通透性的影响：HBP作为一种阳离子抗菌蛋白有广泛的抗菌活性，主要对抗革兰阴性菌，并且强烈依赖于离子强度和pH值。HBP三维结构显示HBP蛋白结构中1个由16个碱性氨基酸残基组成的高阳离子区域位于分子的一侧，使其具有很强的极性，McCabe等[8]的实验则表明这个高阳离子区域有助于HBP的肝素结合和抗菌活性。此外，HBP在体外可以诱导内皮细胞单层Ca2+依赖的细胞骨架重排和细胞间隙的形成 ......